フルオロピリミジン系癌化学療法剤によるテーラーメイド治療実現のための基礎研究

氟嘧啶类癌症化疗药物实现个体化治疗的基础研究

• 批准号: 16790311
• 负责人: 岡本 能弘
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Chiba Institute of Science (2005-2006)Meijo University (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790311/
• 关键词: 5-フルオロウラシル; ジヒドロピリミジンデヒドロゲ; ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ

フルオロピリミジン(FU)系化学療法剤は、わが国で最も使用頻度の高い抗癌剤である。体内に投与されたFUは、速やかにその分解酵素であるDihydropyrimidine dehydrogenese(DPD)により分解され、体外に排泄される。従ってDPDはFUの体内薬物動態を左右し、その抗腫瘍効果を規定する重要な因子の一つである。一方、先天的にDPD活性が欠損/低下したポピュレーションの存在が報告されている。これらDPDを欠損/低下した癌患者ではFUによる治療を行なった場合、極めて重篤なFUの副作用が起こる。しかもこのような患者はFUによる化学療法を開始し、重篤な副作用が発現して初めて、その酵素欠損が判明するものであり、癌化学療法の大きな問題となっている。本研究の目的は、特殊な機器・装置を用いず、簡便に癌患者のDPD欠損の原因であるDPDをコードする遺伝子の多型検出方法を開発することである。本研究にてNon-RI SSCP法によるDPYD遺伝子多型検索法を確立した。本法はこれまでに報告されているDPYD遺伝子多型21種のうち20種が検出可能であった。さらに現在までにこの方法を用いて、健常な日本人36名のDPYD遺伝子の多型を検索した。その結果、34名(94%)が何らかの多型を有していることが判明した。従来考えられているものより、多い頻度でDPYD遺伝子上に遺伝子多型が存在することが明らかとなった。また、この調査の中で日本人に新規なミスセンス変異Thr768Lysを発見した。この変異はアミノ酸置換を導くため、酵素活性に変化が生じることが推測される。本研究で確立した遺伝子多型検出法はFUのファーマコゲノミクス研究に有用であり、さらに日本人のDPYD遺伝子多型に関する情報は新規な知見である。今後、さらに検体数を増やし、日本人DPYD遺伝子多型の全貌を明らかにするとともに新規ミスセンス変異Thr768Lysの活性に及ぼす影響を明らかにする予定である。

氟嘧啶（FU）化疗药物是日本最常用的抗癌药物。 FU进入体内后，被其降解酶二氢嘧啶脱氢酶(DPD)迅速降解，并排出体外。因此，DPD是影响FU体内药代动力学并决定其抗肿瘤作用的重要因素之一。另一方面，已有报道称存在先天性 DPD 活性缺陷/降低的人群。当这些缺乏/减少 DPD 的癌症患者接受 FU 治疗时，会出现极其严重的 FU 副作用。而且，这类患者只有在开始FU化疗后才发现酶缺乏，并出现严重的副作用，这是癌症化疗的一个主要问题。本研究的目的是开发一种无需使用特殊设备即可轻松检测 DPD 编码基因多态性的方法，该基因是癌症患者 DPD 缺乏的原因。在本研究中，我们利用Non-RI SSCP方法建立了DPYD基因多态性搜索方法。该方法能够检测迄今为止报道的 21 个 DPYD 基因多态性中的 20 个。此外，我们还使用该方法在36名健康的日本人中搜索了DPYD基因的多态性。结果，34 人（94%）被发现具有某种多态性。很明显，DPYD 基因中存在的遗传多态性比以前认为的更为频繁。在这项研究中，我们还在日本患者中发现了一种新的错义突变 Thr768Lys。由于该突变导致氨基酸取代，因此推测酶活性发生变化。本研究建立的基因多态性检测方法对于FU的药物基因组学研究有一定的参考价值，并且日本人的DPYD基因多态性信息是新知识。未来，我们计划进一步增加样本数量，以阐明日本DPYD基因多态性的全貌，并阐明新型错义突变Thr768Lys对其活性的影响。

项目成果

5-フルオロウラシル系抗癌剤の副作用発現予測に関する研究-ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ遺伝子多型スクリーニング法の確立-

5-氟尿嘧啶抗癌药物副作用预测研究-二氢嘧啶脱氢酶基因多态性筛选方法的建立-

• 发表时间: 2005
• 期刊: 臨床薬理の進歩 26号
• 作者: 岡本能弘;他
• 通讯作者: 他