AUTAC技術によるタンパク質凝集体の分解

使用 AUTAC 技术分解蛋白质聚集体

• 批准号: 22K14793
• 负责人: 高橋 大輝
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K14793/
• 关键词: AUTAC; オートファジー; タンパク質凝集体; 神経変性疾患; デグレーダー; 凝集体

異常タンパク質の凝集体は，神経変性疾患の重要な病理学的特徴である。疾患患者における異常タンパク質の蓄積は，オートファジーの不全に由来するため，オートファジーを活性化すれば凝集体形成が抑制される。すなわち，オートファジーは神経変性疾患の“予防”に貢献する。一方で“治療”のためには，既に存在する凝集体を除去する必要がある。申請者は，狙った細胞内分子にオートファジーを呼び寄せ分解を誘起する薬剤「AUTAC(autophagyーtargeting chimera)」を開発した (2019年，Molecular Cell)。AUTACは，オートファジー分解の目印となる化学構造を標的分子に届ける薬剤である。本研究では，AUTACを使って細胞内に蓄積した凝集体を除去する手法の創出を目指す。凝集体排除に成功すれば新たな治療法として有効である。第一にタグタンパク質を使った系においてPOC検証を行い、その後、凝集体排除を狙ったAUTAC分子を合成する計画ですすめる予定である。初年度は、POC検証実験に重点を置いた。タグタンパク質が融合したαーシヌクレインの凝集体をつくらせた細胞において、タグタンパク質を狙ったAUTACを処理することによりオートファジー因子が凝集体周囲に集積するかどうか、αーシヌクレインタンパク質レベルが減少するかどうか検証した。また、タグ技術を使わずに細胞内の凝集体を直接狙うことのできるAUTACの合成にも取り掛かった。

异常的蛋白质聚集体是神经退行性疾病的重要病理特征。患病患者体内异常蛋白质的积累源于自噬失败，因此激活自噬会抑制聚集体形成。换句话说，自噬有助于“预防”神经退行性疾病。另一方面，为了“处理”，有必要去除已经存在的聚集体。申请人开发了一种名为“AUTAC（自噬靶向嵌合体）”的药物，该药物诱导自噬靶向细胞内分子并诱导其降解（2019，Molecular Cell）。 AUTAC 是一种药物，可传递一种化学结构，作为目标分子自噬降解的标记。在这项研究中，我们的目标是创建一种使用 AUTAC 去除细胞内积累的聚集物的方法。如果能够成功消除聚集物，这将作为一种有效的新处理方法。首先，我们计划在使用标记蛋白的系统中进行POC验证，然后继续计划合成旨在消除聚集体的AUTAC分子。第一年，我们重点做POC验证实验。在已形成与标签蛋白融合的 α-突触核蛋白聚集体的细胞中，自噬因子是否在聚集体周围积聚，以及通过针对标签蛋白的 AUTAC 处理是否会降低 α-突触核蛋白水平。他们还开始合成 AUTAC，它可以直接靶向细胞内聚集体，而无需使用标记技术。

项目成果

オートファジーを誘導する化合物のスクリーニング方法

诱导自噬的化合物的筛选方法

• 发表时间: 2023