前立腺癌の去勢抵抗性増殖を起こすFAK-YAP経路を活性化する新規GPCRの探索

寻找一种新的 GPCR，激活导致前列腺癌去势抵抗生长的 FAK-YAP 通路

• 批准号: 21K16753
• 负责人: 五島 悠介
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16753/
• 关键词: 前立腺癌; 去勢抵抗性前立腺癌; ムスカリン受容体; 機能性RNA; G蛋白共役型受容体; Gタンパク共役型受容体; FAK; YAP

現在、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者の治療法は限られており、癌細胞の進展や転移の制御は困難を極める。CRPC新規治療法の開発には、去勢抵抗性増殖のメカニズムの解明が重要である。申請者は、最近、CRPCにおけるFAK-YAPシグナルの活性化と、その亢進による前立腺細胞の去勢抵抗性増殖を見出し、この遮断がCRPCの治療標的となり得ることを報告した。近年、このFAK-YAPシグナルの上流として、Gタンパク共役型受容体（GPCR）が重要な役割を果たすことが、相次いで報告されている。特に、GPCRは薬剤開発標的となりやすいことが魅力的である。このような背景の中、本研究では、去勢抵抗性増殖の一因であるFAK-YAPシグナル活性化を来すGPCR探索と、そのシグナル遮断による新規治療の探索を目的とした。申請者の先行研究で、GPCRのうち、GqとカップリングするGPCRにリガンドが結合すると、FAK-YAPシグナルの活性化が起こる可能性を見出した。特に、GPCRのうち、CHRM1（ムスカリン受容体１）とCHRM3（ムスカリン受容体３）の下流に、FAK-YAPシグナルが存在することを報告している。去勢感受性前立腺癌細胞株をアンドロゲンが存在しない条件下（去勢環境下）におき、CHRM1とCHRM3の発現を確かめると、これら受容体の発現は亢進した。さらに、このメカニズムを見出すため、この去勢環境下においた去勢感受性前立腺癌細胞株からRNAを抽出し、網羅的RNA発現解析を行った。CHRM1, CHRM3を制御しうるマイクロRNAを見出し、これらが実際にこれら分子を制御するか確認した。

目前，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的治疗方法有限，控制癌细胞的进展和转移极其困难。阐明去势抵抗增殖的机制对于开发 CRPC 新疗法具有重要意义。申请人最近发现CRPC中FAK-YAP信号的激活以及由于其增强而引起的前列腺细胞的去势抵抗性增殖，并报道阻断该信号可能成为CRPC的治疗靶点。近年来，陆续有报道称G蛋白偶联受体（GPCR）在FAK-YAP信号上游发挥着重要作用。 GPCR 尤其具有吸引力，因为它们是药物开发的简单目标。在此背景下，本研究的目的是寻找激活FAK-YAP信号（去势抵抗性增殖的一个因素）的GPCR，并通过阻断该信号来寻找新的治疗方法。在申请人之前的研究中，我们发现当配体与Gq偶联的GPCR结合时，FAK-YAP信号可能被激活。特别是，据报道，FAK-YAP信号存在于GPCR中的CHRM1（毒蕈碱受体1）和CHRM3（毒蕈碱受体3）的下游。当将去势敏感的前列腺癌细胞系置于无雄激素（去势环境）并确认CHRM1和CHRM3的表达时，这些受体的表达增加。此外，为了发现这一机制，从暴露于该去势环境的去势敏感前列腺癌细胞系中提取RNA，并进行全面的RNA表达分析。我们发现了可以控制 CHRM1 和 CHRM3 的 microRNA，并确认它们是否真正控制这些分子。