膀胱癌浸潤転移に関わる新規ヒアルロニダーゼTMEM2の機能解明

阐明新型透明质酸酶TMEM2参与膀胱癌侵袭和转移的功能

• 批准号: 21K16724
• 负责人: 米山 美穂子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16724/
• 关键词: TMEM2; ヒアルロニダーゼ; 膀胱癌; ヒアルロン酸代謝

細胞外マトリックスの主要成分であるヒアルロン酸(HA)は、N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸が 交互に結合した巨大な高分子化合物である。正常組織 におけるHAは生合成と分解のバランスにより一 定量に保持されるが、癌では、HAは異常に蓄積、または分子サイズの低下が起こり、癌細胞の接着、遊走、増 殖、浸潤および癌周囲の微小血管新生を促進する。近年、高分子HAは 癌抑制性シグナル経路を活性化する一方で、低分子HAは癌抑制性シグナルの不活性化を介 して癌の発症・進展を促すことが明らかにされ (Ooki T et al. Dev Cell, 2019)、癌と癌細胞周囲のHAの相互作用は、HA分子サイズの違いで、癌抑制的にも促 進的にも作用しうることが示唆され、HAの分解酵素の果たす役割は非常に重要である。TMEM2は細胞膜上に発現し、HA分解酵素として発見され、TMEM2高発現と癌 の悪性度との関連性が報告されている。本研究の目的はTMEM2が癌の進展過程のどのタイミングで、どのような生物活性を発揮するのかを解明することである。本研究で、膀胱癌組織のTMEM2発現は、膀胱癌組織標本を用いた検証で、pTaからpT3へと癌が進行するのに伴い、有意に減少することを明らかにした。またTMEM2発現は、上皮マーカーの一つであるE-cadherinの発現と同じ発現パターンを示すことを明らかにした。さらに、in vitro系にてEpithelial- Mesenchymal Transformation(EMT)の誘導によって、TMEM2発現が減少し、さらに細胞膜上に発現しないことを明らかにした。これらの研究成果を論文投稿し、報告した。

透明质酸（HA）是细胞外基质的主要成分，是一种巨大的聚合物化合物，其中N-乙酰基氯乙醇胺和葡萄糖酸交替粘合。正常组织中的HA通过生物合成和分解之间的平衡来保持量化，但是在癌症中，HA在分子大小，癌细胞粘附，迁移，增加，浸润和癌症方面积累或减少。近年来，虽然聚合物HA激活了癌症的信号途径，但据显示，低分子HA通过灭活癌症抑制信号促进了癌症的发展和进展（Ooki Tet et ection，2019年），HA围绕癌症和癌细胞的相互作用表明，HA分子大小可以控制癌症并促进癌症，并且HA的降解酶的作用非常重要。 TMEM2在细胞膜上表达，被发现为HA降解酶，据报道，TMEM2高表达和癌症恶性肿瘤之间与之相关。这项研究的目的是阐明TMEM2在癌症进度过程的哪些时机上展示的内容。在这项研究中，使用膀胱癌组织标本验证了膀胱癌组织的TMEM2表达，并且从PTA到PT3的癌症显着降低了。它还揭示了TMEM2表达与E-钙粘蛋白的表达相同，E-钙粘蛋白是上皮标记之一。此外，体外系统中上皮 - 间充质转化（EMT）的诱导表明，TMEM2表达降低，并且在细胞膜上没有进一步出现。这些研究结果已发布并报告。