Investigation of epigenetic alterations and oncogenesis induced by transient expression of HTLV-1 Tax

HTLV-1 Tax 瞬时表达诱导的表观遗传改变和肿瘤发生的研究

基本信息

批准号：
21K16270
负责人：
栗田大輔
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)感染細胞は非感染細胞と接触すると、感染細胞の細胞骨格が変化しウイルスシナプスを形成して感染細胞から非感染細胞へHTLV-1が直接伝播することが提唱されている。また癌遺伝子Taxの発現が細胞内シグナルとなりウイルスシナプスの形成を誘導することも報告されている。本年度はこれまで得られた結果に加え、一過性Tax発現・宿主エピゲノム変容に伴うHTLV-1感染細胞の細胞骨格変化に着目して研究を推進した。HTLV-1細胞株では一過性Tax発現に伴い、アクチンフィラメント形成に関与する遺伝子群の有意な発現増加を認めたが、微小管動態に関与する遺伝子群の有意な発現増加は認めなかった。HTLV-1感染患者の末梢血単核球細胞を用いたシングルセルRNA-seq解析ではTax発現によりアクチンフィラメント形成に関与する有意な遺伝子発現増加およびパスウェイの濃縮を認めた。アクチンフィラメントは細胞骨格の主要構成因子で細胞の形態変化や運動に関与する。本研究ではアクチンフィラメント形成に関与する遺伝子のうち、Tax発現細胞で特に有意に発現増加を認めたLSP1遺伝子に着目した。 HTLV-1細胞株を用いてLSP1の遺伝子発現を抑制した結果、有意に細胞増殖を抑制し、遺伝子発現解析では酸化ストレスに対する反応、サイトカイン刺激による細胞応答などのパスウェイが有意に低下した。またLSP1の発現抑制によりHTLV-１感染細胞から非HTLV-1感染細胞へのHTLV-1の感染効率を有意に低下させた。以上の結果からHTLV-1感染細胞ではTaxの一過性発現に伴いアクチン動態を制御することで、細胞の形態変化を誘導し、細胞間のHTLV-I伝播を促進している可能性が示唆された。

已经提出，当人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）感染细胞与未感染细胞接触时，感染细胞的细胞骨架会发生变化，形成病毒突触，而HTLV-1直接从感染细胞传播到未感染的细胞。还据报道，充当细胞内信号的致癌基因税的表达诱导了病毒突触的形成。除了到目前为止获得的结果外，今年还集中在由于短暂税表达和宿主表观基因组转化而引起的HTLV-1感染细胞的细胞骨架变化。在HTLV-1细胞系中，由于瞬时税收表达而导致肌动蛋白丝形成的基因表达显着增加，但在微管动力学中涉及的基因表达没有显着增加。使用来自HTLV-1感染患者的外周血单核细胞的单细胞RNA-seq分析显示，通过税收表达涉及肌动蛋白丝形成和途径富集的基因表达显着增加。肌动蛋白丝是细胞骨架中的主要组成因素，并且参与细胞形态的变化和运动。在这项研究中，我们集中在LSP1基因上，在肌动蛋白丝形成中，该基因在表达税收细胞中的表达尤其显着增加。由于使用HTLV-1细胞系抑制LSP1的基因表达，细胞增殖得到了显着抑制，并且基因表达分析显着降低了途径，例如对氧化应激的反应和细胞因子刺激引起的细胞反应。此外，抑制LSP1的表达可显着降低HTLV-1感染细胞对非HTLV-1感染细胞的感染效率。以上结果表明，在HTLV-1感染的细胞中，可以通过税收的短暂表达来调节肌动蛋白动力学，从而诱导细胞形态变化并促进细胞之间的HTLV-I传播。