INO80クロマチンリモデリング複合体による白血病制御機構の解明

阐明 INO80 染色质重塑复合物控制白血病的机制

基本信息

批准号：
21K16263
负责人：
鈴木雄太郎
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

クロマチンリモデリング関連遺伝子であるINO80C遺伝子に関しては現在までin vitroのノックダウン細胞株を用いた実験を進めており、また関連して別のクロマチン関連遺伝子として代表的なコヒーシン関連遺伝子であるStag2遺伝子のノックアウトマウスを用いた実験についても並行して開始した。胎児肝細胞を移植したStag2ノックアウトマウスは末梢血が骨髄系への分化傾向を示すことを確認し、また骨髄細胞も野生型とは異なる表現型を示すことを確認している。もともとコヒーシン関連遺伝子は骨髄異形成症候群などをはじめとした骨髄系腫瘍で変異が多く観察されることが知られている。それに加えて所属研究室で所有するポリコーム複合体関連遺伝子であるEzh2遺伝子のノックアウトマウスを用いて同様の実験を行った。表現型はStag2ノックアウトマウスの場合とはやや異なるものの、RNAシークエンスでは造血幹細胞・前駆細胞の遺伝子発現変化に共通のパターンがみられ、ATACシークエンスではオープンクロマチン領域に共通する領域が認められた。分化関連の遺伝子発現変化や、細胞周期に関連する変化が顕著にみられたが、そのほか様々な制御機構に関わる分子の変化もみられている。これらの遺伝子変異が骨髄系腫瘍の病態変化に直接関わるような変化を同定するため、現在モチーフ解析を用いて転写因子の結合の傾向に関しても検証を進めている。また、ChIPシークエンスを用いた解析についても追加での実施を検討している。

关于INO80C基因，这是一种染色质重塑相关基因，我们目前正在使用体外敲除细胞系进行实验，同时也开始使用敲除小鼠进行实验。现已证实，移植胎肝细胞的Stag2基因敲除小鼠的外周血表现出向髓系分化的倾向，并且骨髓细胞也表现出与野生型不同的表型。众所周知，在骨髓肿瘤（包括骨髓增生异常综合征）中观察到许多粘连蛋白相关基因的突变。此外，我们还使用 Ezh2 基因敲除小鼠进行了类似的实验，Ezh2 基因是我们实验室拥有的一种与多梳复合体相关的基因。尽管表型与Stag2敲除小鼠略有不同，但RNA测序显示造血干细胞和祖细胞基因表达变化的共同模式，ATAC测序揭示了共同的开放染色质区域。观察到与分化相关的基因表达的显着变化和与细胞周期相关的变化，但也观察到与各种调节机制相关的分子的变化。为了找出这些与髓系肿瘤病理变化直接相关的基因突变的变化，我们目前正在使用基序分析来验证转录因子的结合趋势。我们还考虑使用 ChIP 测序进行额外分析。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Combination of Gata1s and Stag2 deficiency promotes abnormal megakaryocytopoiesis and myelofibrosis

Gata1s 和 Stag2 缺陷的组合促进巨核细胞生成异常和骨髓纤维化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaro Suzuki;Yaeko Nakajima-Takagi;Shuhei Kurosawa;Ola Rizq;Ayana Kon;Etsuro Ito;Seishi Ogawa;Atsushi Iwama
通讯作者：
Atsushi Iwama

Expression of Gata1s followed by Stag2 deficiency promotes abnormal megakaryocytopoiesis and induces lethal myelofibrosis

Gata1s 表达后 Stag2 缺陷促进异常巨核细胞生成并诱导致死性骨髓纤维化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaro Suzuki;Yaeko Nakajima-Takagi;Shuhei Kurosawa;Ola Rizq;Ayana Kon;Etsuro Ito;Seishi Ogawa;Atsushi Iwama
通讯作者：
Atsushi Iwama

鈴木雄太郎、昆彩奈、小川誠司、岩間厚志

铃木裕太郎、今绫奈、小川征尔、岩间敦

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaro Suzuki;Yaeko Nakajima-Takagi;Shuhei Kurosawa;Ola Rizq;Ayana Kon;Etsuro Ito;Seishi Ogawa;Atsushi Iwama;GATA1 遺伝子変異と STAG2 遺伝子変異は協調して異常な巨核球産生を介し致死性の骨髄線維症を誘発する
通讯作者：
GATA1 遺伝子変異と STAG2 遺伝子変異は協調して異常な巨核球産生を介し致死性の骨髄線維症を誘発する