KATPチャネルを標的とした新規パーキンソン病治療法の確立

建立针对KATP通道的帕金森病新疗法

基本信息

批准号：
21K15349
负责人：
稲垣良
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15349/
关键词：
パーキンソン病 KATPチャネルアマンタジン脳・神経薬理学 CaMKII

项目摘要

本研究では、１） amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用のメカニズム解明、2) パーキンソン病(PD)モデルマウスに対するamantadineを用いた行動薬理学的解析を行った。1) 申請者は、既存のPD治療薬であるamantadineの新規作用機序として、KATP (Kir6.1/Kir6.2) チャネルの閉口を介した細胞内Ca2+濃度上昇による神経細胞の興奮性亢進作用を見出した。この結果を踏まえ、amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用を介したCaM kinase IIの活性上昇のEC50が100uM前後であることを同定した。加えて、マウス線条体では、リン酸化CaM kinase IIαとドパミントランスポーターが相互作用していることを明らかとした。2) 野生型ならびにKir6.2欠損マウスに対してドパミン神経の細胞死を誘導する神経毒 MPTPを投与し、運動機能に関する行動薬理解析 (Rotarod task、Beam walk task)を行った。この解析により、野生型マウスではMPTPによって惹起された運動機能障害が確認されたが、Kir6.2欠損マウスでは異常は認められなかった。併せて、MPTP処置した野生型マウスで確認された運動機能障害は、amantadineの投与によって改善することを確認した。in vivo microdialysis法では、線条体のシナプス間隙におけるドパミン基礎遊離量がMPTP処置した野生型マウスでは有意に低下していたが、amantadineの投与によって改善することを明らかとした。今後は、amantadineによるドパミン神経伝達の増強効果にKATPチャネル閉口作用が関与しているかを検証する。

在这项研究中，1）阐明了阿曼达丁的Kir6.2通道闭合机制，2）使用阿曼达丁使用amantadine进行帕金森氏病（PD）模型小鼠。 1）申请人是一种现有的PD治疗的新机制，是一种在细胞Ca2+CA2+增加的神经细胞中的KATP（KIR6.1/KIR6.2）通道的新机制。基于此结果，据确定，通过Amantadine的KIR6.2通道关闭动作EC50，CAM激酶II的EC50约为100UM。此外，小鼠线体显示CAM激酶IIα和Dopamint Transporter相互作用。 2）进行了神经有毒的MPTP，该MPTP执行了多巴胺神经对野生型和Kir6.2缺陷小鼠的细胞死亡，并执行了运动功能的梁行走任务（Rotarod任务，梁步行任务）。该分析证实了野生型小鼠MPTP引起的运动功能障碍，但在KIR6.2缺失的小鼠中未发现异常。同时，已确认通过MPTP治疗确认的运动功能障碍通过amantadine的给药得到了改善。体内微透析方法指出，在电线体的突触部门处理MPTP的野生小鼠中，氨甲胺的给药显着降低，但可以改善阿甘丹丁的给药。将来，我们将验证KATP通道关闭效应与阿甘丹丁多巴胺神经传播的增强作用有关。