KATPチャネルを標的とした新規パーキンソン病治療法の確立

建立针对KATP通道的帕金森病新疗法

基本信息

批准号：
21K15349
负责人：
稲垣良
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15349/
关键词：
パーキンソン病 KATPチャネルアマンタジン脳・神経薬理学 CaMKII

项目摘要

本研究では、１） amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用のメカニズム解明、2) パーキンソン病(PD)モデルマウスに対するamantadineを用いた行動薬理学的解析を行った。1) 申請者は、既存のPD治療薬であるamantadineの新規作用機序として、KATP (Kir6.1/Kir6.2) チャネルの閉口を介した細胞内Ca2+濃度上昇による神経細胞の興奮性亢進作用を見出した。この結果を踏まえ、amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用を介したCaM kinase IIの活性上昇のEC50が100uM前後であることを同定した。加えて、マウス線条体では、リン酸化CaM kinase IIαとドパミントランスポーターが相互作用していることを明らかとした。2) 野生型ならびにKir6.2欠損マウスに対してドパミン神経の細胞死を誘導する神経毒 MPTPを投与し、運動機能に関する行動薬理解析 (Rotarod task、Beam walk task)を行った。この解析により、野生型マウスではMPTPによって惹起された運動機能障害が確認されたが、Kir6.2欠損マウスでは異常は認められなかった。併せて、MPTP処置した野生型マウスで確認された運動機能障害は、amantadineの投与によって改善することを確認した。in vivo microdialysis法では、線条体のシナプス間隙におけるドパミン基礎遊離量がMPTP処置した野生型マウスでは有意に低下していたが、amantadineの投与によって改善することを明らかとした。今後は、amantadineによるドパミン神経伝達の増強効果にKATPチャネル閉口作用が関与しているかを検証する。

在这项研究中，我们进行了1）阐明了阿曼塔丁的Kir6.2通道闭合机理，以及2）使用阿曼达丁进行帕金森氏病（PD）模型小鼠的行为药理分析。 1）申请人发现神经元细胞的兴奋作用是由于细胞内Ca2+浓度增加而通过闭合KATP（KIR6.1/KIR6.2）通道作为现有的PD治疗药物的新型作用机理。基于这些结果，我们确定了通过Amantadine通过KIR6.2通道闭合作用增加CAM激酶II活性的EC50。此外，据揭示了磷酸化的CAM激酶IIα和多巴胺转运蛋白在小鼠纹状体中相互作用。 2）给出了MPTP的野生型和KIR6.2缺乏小鼠，这是一种诱导多巴胺神经中细胞死亡的神经毒素，以及运动功能的行为药理分析（Rotarod Task，Beam Walk Task）。该分析证实了MPTP在野生型小鼠中诱导的运动功能障碍，但在KIR6.2缺乏小鼠中未观察到异常。此外，还证实，通过给药amantadine改善了在MPTP处理的野生型小鼠中确认的运动功能障碍。在体内微透析中，在MPTP处理的野生型小鼠中，纹状体突触缝隙中的基础游离量显着降低，但揭示了amantadine的给药可改善。将来，我们将调查KATP通道闭合效应是否涉及阿甘丹丁对多巴胺神经传递的增强作用。