α-endosulfineによる脳内ネプリライシン活性制御機構の解明

阐明α-硫辛控制大脑脑啡肽酶活性的机制

• 批准号: 21K15378
• 负责人: 綿村 直人
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15378/
• 关键词: ネプリライシン; アミロイドβ; α-endosulfine; Katpチャネル; アルツハイマー病; KATPチャネル

ネプリライシンは、アルツハイマー病の初期病因因子アミロイドβの主要な責任分解酵素として同定された。これまでに、α-endosulfineが脳内におけるネプリライシンの活性を制御することを見出したが、その分子メカニズムは不明である。本研究では、α-endosulfineのさらに下流の脳内ネプリライシン活性制御メカニズムの解明を目的とし、そのメカニズムに基づくアルツハイマー病予防法の開発を目指す。これまでに、α-endosulfineはKatpチャネルのリガンドとして働くことが報告されている。しかし、どのサブタイプのKatpチャネルがネプリライシンの活性制御に関与しているのかは不明であった。そこで、それぞれのKatpチャネルノックアウトマウスを導入し、組織・生化学的解析を行った結果、スルフォニルウレア受容体1(SUR1)と内向き整流K+チャネル6.2(Kir6.2)の複合体が、ネプリライシンの活性制御に関与していることを明らかにした。次に、SUR1ノックアウトマウスと当研究室で作製したアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド病理について解析を行った。その結果、SUR1ノックアウトマウスの海馬領域において、アミロイドプラークの密度が上昇していることを明らかにした。これはネプリライシンの下方調節によるものであると推察される。また、SUR1/Kir6.2をターゲットとした投薬をアルツハイマーモデルマウスに施し、治療効果が認められるのかについて、組織・生化学・行動学的解析より検討を行った結果、ネプリライシンの活性上昇に伴い、アミロイド病理の減弱及び認知機能の回復を確認した。本研究成果は、Molecular Psychiatry誌で発表された。(Watamura et al., 2022 Mol Psychiatry)。

在阿尔茨海默氏病淀粉样β的初始因素中，Neprilicin被确定为初始因素的主要责任酶。到目前为止，它发现α-硫硫硫次控制了Neprilicin在大脑中的活性，但其分子机制尚不清楚。在这项研究中，其目的是基于机制开发预防阿尔茨海默氏病的方法，以阐明大脑中的Neprilicin活性控制机制进一步下游。到目前为止，据报道，α-硫磺氨硫硫酸盐作为KATP通道配体工作。但是，尚不清楚哪种亚型KATP通道参与NEPRILLICIN的活性控制。因此，由于引入了每个KATP通道敲除小鼠，并进行了组织和生化分析，磺酰脲受体1（SUR1）和内向整流器K+通道6.2（KIR6.2）的复合物是Neprillycin它参与了活动控制。接下来，我们越过了SUR1敲除小鼠和实验室中产生的阿尔茨海默氏病模型小鼠，以分析淀粉样蛋白病理学。结果，据表明，SUR1敲除小鼠海马区域中淀粉样蛋白斑块的密度正在增加。假定这是由于Neprillicin的下降调整。此外，由于检查了由SUR1/KIR6.2靶向的阿尔茨海默氏症模型小鼠对阿尔茨海默氏症模型小鼠的结果，由于检查了由于NEPRILICIN活性的增加，因此检查了是否识别治疗效应的结果。这项研究的结果发表在分子精神病学上。 （Watamura等，2022 Mol Psychiatry）。

项目成果

Mouse models of Alzheimer's disease for preclinical research

用于临床前研究的阿尔茨海默病小鼠模型

• DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105361
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neurochemistry International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Naoto Watamura;Kaori Sato;Takaomi C Saido
• 通讯作者: Takaomi C Saido