MDSCの免疫抑制機構に着目した犬の胎子免疫寛容誘導メカニズムの解明

聚焦MDSCs免疫抑制机制阐明犬胎儿免疫耐受诱导机制

基本信息

批准号：
21K14989
负责人：
小林正人
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Nippon Veterinary and Life Science University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K14989/
关键词：
MDSC 犬妊娠免疫寛容リラキシン PDL1 生殖免疫

MDSC 犬妊娠免疫寛容リラキシン PDL1 生殖免疫

项目摘要

母体にとって半異物である胎子が正常に発育できるのは、胎子に対する母体免疫反応が抑制 (胎子免疫寛容) されているためであり、この胎子免疫寛容が正常に誘導されないと流産が引き起こる。これは犬の繁殖において問題となるため、胎子免疫寛容誘導機構の解明は重要な研究課題の一つである。2021年度の研究により、骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) が妊娠犬の血液中で増加し、さらにこのMDSCは免疫抑制作用を有していることから、増加したMDSCは母体免疫の抑制に関与することを発見した。2022年度はこのMDSCの誘導機構を解析することを目的に研究をおこなった。妊娠関連ホルモン（エストロジェン、プロジェステロン、リラキシン）の血中濃度を妊娠初期、中期、後期で解析を行い、血中MDSCとの関連性を解析すると、血中リラキシン濃度とMO-MDSCとの相関性が認められた（R=66）。次に、相関性が認められたリラキシンがMDSCの誘導能を有しているかin vitroで解析を行なった。非妊娠犬から末梢血単核細胞を抽出し、リラキシンを様々な濃度で添加して培養を行うと、リラキシン濃度依存性にMO-MDSCが誘導された。また、Con-Aにより活性化されたT細胞はリラキシン添加によりIFNγの分泌低下とT細胞の増殖抑制が認められた。以上から、リラキシンはMO-MDSCを誘導して、T細胞活性を抑制していることを明らかにした。リラキシンは妊娠中に分泌されることから、本研究結果はリラキシンが胎子免疫寛容に関与している可能性を示唆していると考えられた。

半外部体的胎儿可以正常发展为母亲，是因为抑制对胎儿的母体免疫反应（胎儿免疫耐受性），如果未正常诱导这种胎儿免疫耐受性，则会出现流行。这是繁殖狗的问题，因此阐明诱导胎儿免疫耐受性的机制是重要的研究主题之一。一项2021年的一项研究发现，骨髓来源的免疫抑制细胞（MDSC）在怀孕犬血的血液中增加，并且这些MDSC具有免疫抑制作用，从而导致MDSC的增加参与抑制母体免疫。在2022财年，我们进行了研究，目的是分析该MDSC的诱导机制。当在妊娠的早期，中期和晚期分析与妊娠相关激素的血液浓度（雌激素，孕酮，松弛素）时，分析了与血液MDSC的关联时，观察到血液松弛素浓度与MO-MDSC之间的相关性（r = 66）。接下来，我们在体外分析了具有相关特性的松弛素是否具有诱导MDSC的能力。从非怀孕的狗中提取外周血单核细胞，并在各种浓度下用松弛素培养，以松弛素浓度依赖性方式诱导MO-MDSC。此外，发现通过CON-A激活的T细胞减少了IFNγ的分泌，并通过添加松弛蛋白抑制T细胞增殖。从上面可以揭示出松弛素诱导MO-MDSC并抑制T细胞活性。由于在怀孕期间分泌松弛素，因此这项研究的结果表明松弛素可能与胎儿免疫耐受性有关。