多成分反応によるヘテロ芳香環合成法の開発と創薬ビルディングブロック合成への応用

利用多组分反应开发杂芳环合成方法及其在药物发现构建块合成中的应用

• 批准号: 22KJ1647
• 负责人: 大野 祥平
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1647/
• 关键词: ヘテロ環; C-H結合活性化; 多成分反応; 創薬研究

遷移金属触媒によるC-H結合の活性化を起点とした、新たな多成分反応の開発を目指し、研究に取り組んだ。前年度には、C-H結合を有する化合物、所望の置換基を持つジエン、およびアルデヒドにおける新規多成分反応を網羅的に検討し、アクリルアミド、ジエン、アルデヒド間における三成分連結反応を見出した。今年度は、前年に引き続いて、反応の収率、基質適用範囲などの改良や、ポリケチド天然物であるOasomysin A、Rhizoxin Dの部分骨格合成などへの展開研究を行った。さらに、C-H結合の活性化を起点とした多成分反応による多置換イソキヌクリジンの合成法を、創薬に応用することを目指した研究にも取り組んだ。イソキヌクリジンは多環式骨格からなる三次元構造を持ち、多様な置換基の導入が可能なため、医薬品の骨格として高い潜在的価値があるが、イソキヌクリジンを含む医薬活性化合物はこれまでに報告されていなかった。そこで、イソキヌクリジンを有する医薬活性化合物を合成することを目指し、インシリコスクリーニングにおいてヒットした化合物を各種合成した。合成にあたっては、イミン、アルキン、アルケンなどを利用したC-H結合の活性化を起点とする多成分反応を用いることで、シクロブタン、トリアゾール、シクロプロパンなど、所望の置換基を有する17種類のイソキヌクリジン誘導体を得ることに成功した。そして、カリフォルニア大学との共同研究により、5つの化合物がオピオイド受容体に対して高い活性を有することを明らかにした。

该公司的目的是从过渡金属催化剂激活C-H键开始。在上一年，我们全面研究了具有C-H键，带有所需取代基和醛的Dienes的化合物中的新多组分反应，并发现了丙烯酰胺，二烯和醛之间的三组分连接反应。 This year, following the previous year, we conducted research into improving the yield of reactions, substrate application range, and other developments into partial skeletal synthesis of polyketide natural products such as Oasomysin A and Rhizoxin D. Furthermore, we also worked on research aimed at applying the synthesis of multi-substituted isoquinuclidines by multicomponent reactions starting from the activation of C-H bonds to drug discovery.等喹啉氨酸具有三维结构，该结构由多环基组成，允许引入各种取代基，从而有可能引入各种取代基，从而使其作为药物的骨干具有很高的潜力，但没有药物活性化合物，包括含有等喹啉氨基氨基氨基氨基氨基氨酸的药物。因此，合成了在计算机筛选中受到的各种化合物，以试图合成含有异喹核苷的药物活性化合物。在合成中，通过使用使用Imines，Alkynes等的C-H键从激活C-H键开始的多组分反应，成功获得了17种具有所需取代基的异喹啉衍生物，例如环丁烷，三唑和环丙烷。此外，与加利福尼亚大学的联合研究表明，五种化合物对阿片类药物受体具有很高的活性。