多成分反応によるヘテロ芳香環合成法の開発と創薬ビルディングブロック合成への応用

利用多组分反应开发杂芳环合成方法及其在药物发现构建块合成中的应用

• 批准号: 22KJ1647
• 负责人: 大野 祥平
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1647/
• 关键词: ヘテロ環; C-H結合活性化; 多成分反応; 創薬研究

遷移金属触媒によるC-H結合の活性化を起点とした、新たな多成分反応の開発を目指し、研究に取り組んだ。前年度には、C-H結合を有する化合物、所望の置換基を持つジエン、およびアルデヒドにおける新規多成分反応を網羅的に検討し、アクリルアミド、ジエン、アルデヒド間における三成分連結反応を見出した。今年度は、前年に引き続いて、反応の収率、基質適用範囲などの改良や、ポリケチド天然物であるOasomysin A、Rhizoxin Dの部分骨格合成などへの展開研究を行った。さらに、C-H結合の活性化を起点とした多成分反応による多置換イソキヌクリジンの合成法を、創薬に応用することを目指した研究にも取り組んだ。イソキヌクリジンは多環式骨格からなる三次元構造を持ち、多様な置換基の導入が可能なため、医薬品の骨格として高い潜在的価値があるが、イソキヌクリジンを含む医薬活性化合物はこれまでに報告されていなかった。そこで、イソキヌクリジンを有する医薬活性化合物を合成することを目指し、インシリコスクリーニングにおいてヒットした化合物を各種合成した。合成にあたっては、イミン、アルキン、アルケンなどを利用したC-H結合の活性化を起点とする多成分反応を用いることで、シクロブタン、トリアゾール、シクロプロパンなど、所望の置換基を有する17種類のイソキヌクリジン誘導体を得ることに成功した。そして、カリフォルニア大学との共同研究により、5つの化合物がオピオイド受容体に対して高い活性を有することを明らかにした。

我们进行研究的目的是开发一种新的多组分反应，从过渡金属催化剂活化 C-H 键开始。去年，我们全面研究了C-H键化合物、具有所需取代基的二烯和醛的新多组分反应，发现了丙烯酰胺、二烯和醛之间的三组分偶联反应。今年，继去年的基础上，我们进行了提高反应收率、底物应用范围等方面的研究，并开发了聚酮化合物天然产物Oasomysin A和Rhizoxin D的部分骨架合成。此外，我们还进行了旨在将通过多组分反应合成多取代异奎宁环的方法应用于从C-H键活化到药物发现的研究。异奎宁环具有由多环骨架组成的三维结构，可以引入多种取代基，因此作为药物骨架具有很高的潜在价值，但迄今为止尚未见含有异奎宁环的药物活性化合物的报道。 t。因此，为了合成含有异奎宁环的药物活性化合物，我们合成了各种在计算机筛选中命中的化合物。在合成中，通过使用亚胺、炔烃、烯烃等活化C-H键开始的多组分反应，成功合成了17种具有环丁烷、三唑、环丙烷等所需取代基的异奎宁环衍生物。通过与加州大学的联合研究，他们发现五种化合物对阿片受体具有高活性。