腸上皮細胞のターンオーバーを制御する新規細胞外因子の同定とその機能解析

控制肠上皮细胞更新的新型细胞外因子的鉴定及其功能分析

• 批准号: 18K14654
• 负责人: 金野 祐
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K14654/
• 关键词: 腸上皮細胞; 腸オルガノイド; 腸幹細胞; 細胞内シグナル伝達; リゾホスファチジン酸; ターンオーバー; 細胞外因子

ヒトやマウスの腸上皮細胞は3～5日間の周期で恒常的に入れ替わり（ターンオーバー）が起きており、そのターンオーバーは腸上皮細胞の増殖、分化、移動、細胞死等により厳密に制御されることが知られている。しかしその一方で、生体内で腸上皮細胞のターンオーバーを制御する具体的な因子に関しては、未解明な点が多い。そこで本研究では腸上皮細胞のターンオーバーを制御する新規性の高い因子を探索するため、特に腸管内に存在する物質に着目した解析を行った。主な解析にはマウス小腸から単離した陰窩領域の初代培養で得られる腸オルガノイドを使用した。腸幹細胞を含む腸オルガノイドは腸上皮細胞の増殖や分化をex vivoで高度に再現しながら成長することが知られており、本研究では対象とする因子が腸オルガノイドの成長に与える影響について評価した。まず、本研究ではマウス盲腸より回収した盲腸内容物（腸管内の物質の凝集物として使用）中に腸オルガノイドの成長を著しく促進する物質が含まれることを明らかにした。また盲腸内容物の作用は、腸上皮細胞の増殖や分化を強く刺激する因子として知られる上皮成長因子（epidermal growth factor; EGF）とは異なる物質によるものであることも確認した。さらに盲腸内容物に含まれる物質中より、腸オルガノイドの成長促進に働く具体的な因子を探索したところ、候補の一つとしてリゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid; LPA）の可能性を見出した。現在これらの研究成果の一部について、学術論文として報告するための準備を進めている。

人和小鼠的肠上皮细胞每3～5天就会不断地更替（更替），而这种更替受到肠上皮细胞增殖、分化、迁移、细胞死亡等严格控制。然而，另一方面，对于体内控制肠上皮细胞更新的具体因素还存在许多未知。因此，在本研究中，为了寻找控制肠上皮细胞更新的高度新颖的因子，我们将分析重点放在肠道中存在的物质上。通过对从小鼠小肠分离的隐窝区域进行原代培养获得的肠类器官用于主要分析。已知含有肠道干细胞的肠道类器官可以在体外生长，同时高度复制肠上皮细胞的增殖和分化，在这项研究中，我们评估了靶向因素对肠道类器官生长的影响。首先，这项研究表明，从小鼠盲肠（用作肠道中物质的聚集体）收集的盲肠内容物含有显着促进肠道类器官生长的物质。他们还证实，盲肠内容物的作用是由于一种与表皮生长因子（EGF）不同的物质所致，众所周知，表皮生长因子能够强烈刺激肠上皮细胞的增殖和分化。他们还在盲肠内容物中寻找促进肠道类器官生长的特定因素，并发现溶血磷脂酸（LPA）作为可能的候选者。我们目前正准备将其中一些研究成果作为学术论文进行报告。