炎症性サイトカインによる腸管上皮細胞の再生誘導の解析

炎症细胞因子诱导肠上皮细胞再生的分析

基本信息

批准号：
22K08469
负责人：
高嶋秀一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Hospital Organization, Kyushu Medical Center (Clinical Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

先行研究の腸管オルガノイドを使用した実験でインターフェロンガンマ（IFNg）による腸管上皮の増殖促進効果が腸管上皮のSTAT1発現とMycの発現誘導に依存していることが明らかになっていた。我々はSTAT1とMycの関連について探索するため腸管上皮細胞特異的なStat1欠損マウスとそのコントロールマウスから小腸の腸管オルガノイドを作成し、IFNgを加えてオルガノイドの遺伝子発現をreal time PCR法で評価した。その結果、Myc遺伝子の発現がStat1依存性に亢進することがわかり、さらに腸幹細胞の細胞周期の制御に重要でMycの標的遺伝子でもあるCcnd1の発現亢進もStat１依存性にみられた。この結果はIFNgによる腸管上皮の増殖はIFNg→STAT1→MYC→CCND1の経路に従って生じることを示唆する。さらに先行研究では何の処置もしていないNaiveマウスやGVHDを発症しない同系移植後のマウスと比較して同種移植後にGVHDを発症したレシピエントマウスで腸管上皮のうち、増殖が盛んな陰窩領域にc-Mycの発現向上を認めた。このc-Mycの誘導もSTAT1に依存するかどうかを検証するため腸管上皮細胞特異的なStat1欠損マウスをレシピエントとして移植実験を実施した。同種移植後の陰窩領域のc-Mycの発現亢進はStat1欠損マウスでは認められず、Stat１依存性であることが明らかになった。これはStat1がIFNgのシグナル伝達に不可欠なことを考えるとマウス腸管上皮で細胞増殖に関連したIFNg-Stat1-Mycのシグナル伝達経路が存在することを示唆する結果と考えられる。

先前使用肠道类器官的研究表明，干扰素γ（IFNg）对肠上皮的生长促进作用依赖于诱导肠上皮中STAT1表达和Myc表达。为了探索 STAT1 和 Myc 之间的关系，我们从肠上皮细胞特异性 Stat1 缺陷小鼠及其对照小鼠的小肠中创建了肠类器官，添加了 IFNg，并使用实时 PCR 评估了类器官中的基因表达。结果发现，Myc基因的表达以Stat1依赖性方式增加，并且对于控制肠道干细胞的细胞周期很重要并且是Myc的靶基因Ccnd1的表达被抑制。也以 Stat1 依赖性方式增加。该结果表明IFNg诱导的肠上皮增殖按照IFNg→STAT1→MYC→CCND1途径发生。此外，先前的研究表明，与未经任何治疗的幼稚小鼠或同基因移植后未发生 GVHD 的小鼠相比，在同种异体移植后发生 GVHD 的受体小鼠中发现了活跃增殖的肠上皮隐窝区域。观察到c-Myc 表达增加。为了验证c-Myc的这种诱导是否也依赖于STAT1，我们使用肠上皮细胞特异性Stat1缺陷小鼠作为受体进行了移植实验。在 Stat1 缺陷的小鼠中，同种异体移植后隐窝区 c-Myc 的表达没有观察到增加，表明它是 Stat1 依赖性的。考虑到Stat1对于IFNg信号转导至关重要，这一结果可能表明小鼠肠上皮中存在与细胞增殖相关的IFNg-Stat1-Myc信号转导通路。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Donor-Derived Amphiregulin Drives CD4+ T Cell Expansion and Promotes Tissue Pathology after Experimental Allogeneic BMT

供体来源的双调蛋白在实验性同种异体 BMT 后驱动 CD4 T 细胞扩增并促进组织病理学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takahiro Ito;Shuichiro Takashima;Marco Calafiore;Ya-Yuan Fu;Anastasiya Egorova;Jason Kuttiyara;Winston Chang;Paola Vinci;Viktor Arnhold;Dietmar Zaiss;Alan M. Hanash
通讯作者：
Alan M. Hanash

T細胞はインターフェロンガンマと腸幹細胞のSTAT1を介して上皮再生を促進する

T细胞通过干扰素γ和STAT1促进肠干细胞中的上皮再生

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shuichiro Takashima;Roshan Sharma;Suze A. Jansen;Takahiro Ito;Winston Chang; Anastasiya Egorova;Jason Kuttiyara;Ya-Yuan Fu;Hiromi Iwasaki;Chen Liu;Nicolas Robine;Linas Mazutis;Caroline A. Lindemans;and Alan M. Hanash
通讯作者：
and Alan M. Hanash