老化による男性不妊を引き起こすメカニズムの解明

阐明男性衰老导致不育的机制

基本信息

批准号：
18K14606
负责人：
鈴木伸之介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K14606/
关键词：
精子幹細胞老化エピジェネエティクスエピジェネティック

项目摘要

男性は自己増殖が可能な精子幹細胞（SSCs）により何十年にもわたって精子を産出できるため、老化による影響が女性より少ないと考えられてきた。近年の研究で老化により精子数が減少し、男性不妊を引き起こす可能性が高いことを示唆しているものの、SSCsの老化メカニズムはほとんど明らかになっていない。精子形成能を維持しながら生体外で無限に継代培養可能な精子幹細胞株（GSCs）が樹立され、in vitroでSSCsの増殖・分化の解析が可能となりつつある。一方でGSCsを微小量の培地で培養すると精子形成能を消失したdGSCs（defective GSCs）が約30%の頻度で出現することも報告されている。このdGSCsは微小量培養による細胞へのストレスもしくはエピゲノム異常により精子形成能を消失したと考えられ、生体内のSSCsで生じる老化のメカニズムを模倣している可能性があるものの、精子形成能喪失の原因は明らかになっていない。そこで本研究では、正常SSCs、老化SSCs、GSCs、dGSCsを遺伝子発現パターンとエピジェネティックな修飾の観点から解析を行う予定だった。しかし、急遽留学が決定し、研究途中で事業廃止をしなくてはいけなくなってしまい、GSCsとdGSCsにおける遺伝子発現パターンとエピジェネティックな修飾解析のみしか出来なかった。これらの解析結果では予想通り、dGSCsにおいてDNAのメチル化レベルが上昇し、遺伝子発現の変化が見られた。このエピジェネティックな変化が、個体の老化とどの様に結び付けられるかが今後の課題となってくるが、dGSCsが老化SSCsのモデル細胞なりうる可能性を見出した。

由于自我增殖的精子干细胞（SSC），男性可以生产精子数十年，从而可以进行自我增殖，因此被认为与女性相比，人们认为受衰老的影响小。尽管最近的研究表明，衰老减少了精子计数并可能导致男性不育症，但SSC中衰老的机理在很大程度上尚不清楚。已经建立了可以在维持其精子发生能力的同时无限体外地培养的精子干细胞系（GSC），从而可以分析体外SSC的增殖和分化。另一方面，还报道说，当GSC以少量的培养基（有缺陷的GSC）培养时，其精子发生能力降低了约30％的频率。人们认为这些DGSC由于由于微培养或表观基因组异常引起的细胞压力而失去了精子发生能力，尽管它们可能模仿体内SSC中发生的衰老机制，但尚未揭示出精子发生能力的丧失的原因。因此，在这项研究中，从基因表达模式和表观遗传修饰的角度分析了正常的SSC，老化的SSC，GSC和DGSC。但是，突然决定出国留学，并且在研究过程中必须停止该项目，并且在GSC和DGSC中，只有基因表达模式和表观遗传修饰分析才能进行。如从这些分析结果中预期的那样，DNA甲基化水平在DGSC中升高，并且观察到基因表达。未来的挑战将是如何将这些表观遗传变化与个体衰老联系起来，但是我们发现DGSC可以成为衰老SSC的模型细胞的可能性。