Analysis of physiological function of DYRK1A-WDR68 complex

DYRK1A-WDR68复合物生理功能分析

基本信息

批准号：
18K06131
负责人：
宮田愛彦
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ヒトクロモソーム21番にコードされるDYRK1Aは脳・神経系の発生および機能に重要なキナーゼで、その過剰発現はダウン症候群の患者に見られるさまざまな症状の主要な原因である。また、DYRK1Aの機能不全が自閉症スペクトラム障害(ASD)、アルツハイマー型認知症(AD)、注意欠如多動性症候群(ADHD)、遺伝性精神遅滞の1つMRD7などのさまざまな精神・神経系の発達障害と関わることが近年知られるようになった。そのため、多くの研究者がDYRK1Aの構造・機能・制御機構の解明を進め、製薬会社が阻害剤の開発に力を入れるようになった。当研究実施者はDYRK1Aの結合タンパク質としてDCAF7/WDR68を同定した。DCAF7/WDR68はヒトから植物に至る広範な生物種でアミノ酸配列が高度に保存されたWD40リピートタンパク質である。更にこのDYRK1A-DCAF7/WDR68複合体に結合するタンパク質の網羅的リン酸化プロテオーム解析によりFAM53Cを同定した。また同時にFAM53Cの9つのリン酸化部位を決定した。FAM53Cはこれまで機能未知のタンパク質で、そのアミノ酸配列からは特定の酵素機能や構造は推定されていない。FAM53CとDCAF7/WDR68はDYRK1AのキナーゼドメインおよびN末端ドメインにそれぞれ独立に結合し、DYRK1Aを足場とする三者複合体が形成された。FAM53Cの結合によってDYRK1Aの自己リン酸化能および基質リン酸化活性が低下した。また、FAM53Cとの複合体形成により、DYRK1Aは単独で発現した場合に見られる細胞核への集積がなくなり、細胞質に局在するようになった。したがって、FAM53CはDYRK1Aを細胞質に不活性な状態でアンカーすることで、核内でのDYRK1Aの機能を阻害する制御因子として働くことが示された。

DYRK1A在人类21号染色体中编码，是一种对脑和神经系统发育和功能重要的激酶，其过表达是唐氏综合症患者看到各种症状的主要原因。此外，近年来，DYRK1A功能障碍参与了各种精神和神经系统发育障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD），阿尔茨海默氏症的痴呆症（AD），注意力缺陷，注意力缺陷多功能多动综合症（ADHD）和MRD7，MRD7，MRD7，一种遗传性智力监护。结果，许多研究人员一直在努力阐明DYRK1A的结构，功能和控制机制，制药公司已开始专注于开发抑制剂。我们的研究人员将DCAF7/WDR68确定为DYRK1A的结合蛋白。 DCAF7/WDR68是一种WD40重复蛋白，在从人到植物的各种生物中，具有高度保守的氨基酸序列。此外，通过全面的磷酸化蛋白质组学分析来鉴定FAM53C的蛋白质，这些蛋白质与该dyRK1A-DCAF7/WDR68复合物结合。另外，同时确定了FAM53C的九个磷酸化位点。 FAM53C是迄今为止尚无功能的蛋白质，其特定酶功能或结构尚未从其氨基酸序列中推导。 FAM53C和DCAF7/WDR68与DyRK1A的激酶和N末端结构域独立结合，形成了Dyrk1a作为脚手架的三方复合物。 FAM53C的结合降低了DYRK1A的自磷酸化能力和底物磷酸化活性。此外，由于与FAM53C的复杂形成，DYRK1A单独表达时不再积聚在细胞核中，并且现在位于细胞质中。因此，FAM53C已被证明是一种调节因子，通过将DyRK1A锚定在无活性状态下抑制DyRK1a在细胞核中的功能。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structural characterization of the N-terminal kinase-interacting domain of an Hsp90-cochaperone Cdc37 by CD and solution NMR spectroscopy.

DOI：
10.1016/j.bbapap.2019.06.007
发表时间：
2019-09
期刊：
Biochimica et biophysica acta. Proteins and proteomics
影响因子：
0
作者：
F. Ihama;Mami Yamamoto;C. Kojima;T. Fujiwara;K. Matsuzaki;Y. Miyata;M. Hoshino
通讯作者：
F. Ihama;Mami Yamamoto;C. Kojima;T. Fujiwara;K. Matsuzaki;Y. Miyata;M. Hoshino

Hsp90 molecular chaperone, signaling protein kinases, and cancer.

Hsp90 分子伴侣、信号蛋白激酶和癌症。

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakamoto;H.;Amaya;Y.;Komatsu;T.;Suzuki;T.;Dohmae;N.;Nakamura;Y.;Jantan;I.;and Miyata;Y.;Yoshihiko Miyata and Eisuke Nishida;Yoshihiko Miyata
通讯作者：
Yoshihiko Miyata

A cyclic lipopeptide surfactin is a species-selective Hsp90 inhibitor that suppresses cyanobacterial growth