DNA修復経路と細胞内物質輸送を標的とした口腔がん治療法の開発

针对DNA修复途径和细胞内物质转运的口腔癌治疗方法的开发

• 批准号: 19K10272
• 负责人: 桐田 忠昭
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K10272/
• 关键词: DNA修復; 口腔がん; ATR inhibitor; 細胞周期; PIKKファミリー; ATR; ATR阻害剤; 5-FU; ATM; Chk1; γH2AX; DNA損傷; DNA修復タンパク; ATR経路阻害; がん増感; 放射線治療; 抗がん薬

これまで、PIKKファミリーを中心としたDNA修復機構の制御により、口腔がん治療における放射線や抗がん剤などの既存の治療において増感効果を生じるのか否かを検討している。これまでの研究で、特に著明な増感を認めたATR阻害剤による5-FU増感効果に関するメカニズムの解明を進めており、ウエスタンブロッティングにて5-FUの濃度依存性にATRの自己リン酸化が強く進み、ATR阻害剤を加えることによりそれらのATRのリン酸化は抑制されることを確認している。また、γH2AX抗体を用いて免疫染色を行うことで、ATR阻害により5-FUによるDNA二本鎖切断を増加させ効率的なアポトーシスを誘導し増感効果をもたらすと考えられた。ATRは、DNA二本鎖切断の修復における相同組み換えでの修復中心的な役割を果たし、その修復は細胞周期のS/G2期に依存的であるため、細胞周期の変動や細胞周期に関わる遺伝子発現に変化を認めるか否かの解析を中心に研究を進めている。5-FU処理により細胞周期がS期で停止していることが明らかとなり、5-FUとATR阻害剤の併用でSub-G1の割合が増加していることが明らかとなった。また、5-FU処理後の遺伝子発現変動をRNA sequenceにて定性的に、qPCRにて定量的に行った。その結果、有意な発現変動を認めた9種の遺伝子はCCNE1、CCNE2、CDKN1A、TXNIP、CCNB1、CDKN3、AURKA、CDC20、PSRC１であり、S期以降で細胞周期停止に働く傾向の遺伝子の発現であった。AURKAの発現抑制が認められ、ATRはAurora Aの活性を受けてセントロメア領域にリクルートされて染色体分配時の安定性に寄与しているることから、ATR阻害剤と5-FU増感効果のメカニズムとして染色体分配時への影響、染色体の崩壊などが考えられた。

到目前为止，我们一直在研究以PIKK家族为中心的DNA修复机制的调节是否可以在现有的治疗方法中产生敏化作用，例如口腔癌治疗的放射和抗癌药物。在我们之前的研究中，我们正在阐明ATR抑制剂的5-FU致敏作用的机制，已显示出特别显着的致敏作用，并且Western blotting揭示了ATR自身磷酸化依赖于5-FU的浓度。氧化强烈进行，并且可以通过添加ATR抑制剂来抑制ATR的磷酸化。此外，通过使用γH2AX抗体进行免疫染色，认为ATR的抑制增加5-FU引起的DNA双链断裂，诱导有效的细胞凋亡，并带来致敏效果。 ATR在DNA双链断裂修复中的同源重组修复中起着核心作用，其修复依赖于细胞周期的S/G2期，我们的研究重点是分析表达是否有变化。 。很明显，通过5-FU处理，细胞周期被阻滞在S期，并且随着5-FU和ATR抑制剂的联合使用，Sub-G1的比例增加。此外，通过 RNA 测序定性检查 5-FU 处理后的基因表达变化，并通过 qPCR 定量检查。结果，显示显着表达变化的九个基因是CCNE1、CCNE2、CDKN1A、TXNIP、CCNB1、CDKN3、AURKA、CDC20和PSRC1。观察到 AURKA 表达受到抑制，并且 ATR 在 Aurora A 的活性下被招募到着丝粒区域，并有助于染色体分离过程中的稳定性。ATR 抑制剂的机制和 5-FU 敏化作用可能的原因包括对染色体分离和染色体的影响。坍塌。

项目成果

早期舌扁平上皮癌における頸部リンパ節転移に関する検討～多施設共同研究の結果から～

早期舌鳞状细胞癌颈部淋巴结转移的研究~多中心联合研究结果~

• 发表时间: 2022
• 作者: 山川 延宏;桐田 忠昭;梅田 正博 ;柳本 惣市;大倉 正也;太田 嘉英;大鶴 光信;栗田 浩;山田 慎一 ;明石 昌也 ;長谷川 巧実 ;上田 倫弘
• 通讯作者: 上田 倫弘

口腔潜在的悪性疾患(OPMDs)の癌化におけるPD-1/PD-L1免疫チェックポイント分子の役割

PD-1/PD-L1免疫检查点分子在口腔隐匿性恶性疾病（OPMD）癌变中的作用

• 发表时间: 2019
• 作者: 舟山直希;柳生貴裕;上田順宏;山川延宏;桐田忠昭
• 通讯作者: 桐田忠昭

Nivolumab治療中にpseudo-progressionを示した再発上顎歯肉癌の１例

纳武利尤单抗治疗期间出现假性进展的复发性上颌牙龈癌一例

• 发表时间: 2019
• 作者: 玉置盛浩;吉岡元;下村忠弘;小林厚;柳生貴裕;山川延宏;上田順宏;桐田忠昭
• 通讯作者: 桐田忠昭

口腔がん細胞における選択的ATR阻害による温熱増感効果の検討

选择性 ATR 抑制对口腔癌细胞的热敏化作用的检测

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤宗一郎;仲川洋介;桐田忠昭
• 通讯作者: 桐田忠昭

Requests and Expectations from JSOMS to JSOI

JSOMS 对 JSOI 的请求和期望

• DOI: 10.11237/jsoi.35.182
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Japanese Society of Oral Implantology
• 作者: Hasegawa Takumi;Kakei Yasumasa;Yamakawa Nobuhiro;Kirita Tadaaki;Okura Masaya;Naruse Tomofumi;Otsuru Mitsunobu;Yamada Shin‐ichi;Kurita Hiroshi;Hirai Eiji;Rin Shin;Ueda Michihiro;Umeda Masahiro;Akashi Masaya;Japan Oral Oncology Group (JOOG);桐田 忠昭
• 通讯作者: 桐田 忠昭