ウシ難治性疾病における免疫抑制機序の解明および新規制御法の開発

阐明牛难治性疾病的免疫抑制机制并开发新的控制方法

• 批准号: 19J21826
• 负责人: 佐治木 大和
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J21826/
• 关键词: 牛伝染性リンパ腫; プロスタグランジンE2; 免疫チェックポイント因子; ヨーネ病; 抗PD-L1抗体; EP4阻害剤; PGE2; PD-L1; 牛白血病; COX-2阻害剤

これまでの研究において、プロスタグランジンE2 (PGE2) が受容体E prostanoid (EP) 4を介してウシのT細胞応答を抑制すること、PGE2/EP4経路が免疫チェックポイント因子を標的とした抗体療法に対する抵抗性に関与する可能性を示した。採用最終年度である本年は、昨年度に引き続き、免疫チェックポイント因子とPGE2/EP4経路を同時に阻害する治療法の牛伝染性リンパ腫に対する効果を解析した。さらに、本治療法が動物種によらず適応可能であることを検討するために、マウスリンパ腫モデルも用いて治療効果の検討を行った。また、PGE2以外のプロスタグランジンがウシのT細胞応答に与える影響を検討した。ウシ末梢血単核球を用いた培養実験により、PGE2に加えてPGA1がTh1サイトカイン産生を抑制することが明らかになった。in vitroにおける詳細な解析により、PGA1はT細胞における活性化マーカーの発現およびIFN-γ等のサイトカイン産生を抑制することが示された。これらの研究成果を含む今年度の研究成果は、筆頭著者として2本の論文にまとめて発表した。そのうち1本の論文内容に関して、研究成果を非研究者のコミュニティーにも発信するため、北海道大学を通じてプレスリリースを行った。さらに遂行課題の研究内容をより発展させるため海外渡航を行い、Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (Cincinnati, OH, USA) のAraki Labに参加した。抗原特異的な疲弊化CD8+T細胞の翻訳制御機構に関する研究を半年以上を行い、様々な新規解析方法を習得した。本年度で特別研究員としての採用が終了するが、今後も継続して研究を続けることで牛難治性疾病に対する新規制御法の樹立を目指したい。

先前的研究表明，前列腺素 E2 (PGE2) 通过受体 E 前列腺素 (EP) 4 抑制牛 T 细胞反应，并且 PGE2/EP4 通路与针对免疫检查点因子的抗体治疗相关，这表明它可能参与其中。在抵抗中。今年是招募的最后一年，继续去年的研究，分析同时抑制免疫检查点因子和PGE2/EP4通路的治疗对牛传染性淋巴瘤的效果。此外，为了检验该治疗方法的适用性（无论动物种类如何），我们还使用小鼠淋巴瘤模型检验了治疗效果。我们还研究了 PGE2 以外的前列腺素对牛 T 细胞反应的影响。使用牛外周血单核细胞进行的培养实验表明，除 PGE2 外，PGA1 还可抑制 Th1 细胞因子的产生。详细的体外分析表明，PGA1 抑制 T 细胞中激活标记物的表达以及 IFN-γ 等细胞因子的产生。今年的研究成果，包括这些研究成果，以第一作者身份以两篇论文的形式发表。关于其中一篇论文的内容，通过北海道大学发布了一份新闻稿，以便向非研究界传播研究成果。此外，为了进一步拓展研究项目的研究内容，我出国参加了辛辛那提儿童医院医疗中心（美国俄亥俄州辛辛那提）的荒木实验室。我对抗原特异性耗竭CD8+T细胞的翻译控制机制进行了半年多的研究，学习了各种新的分析方法。虽然我作为一名特约研究员的工作今年就结束了，但我想在未来继续我的研究，旨在建立牛难治病的新控制方法。

项目成果

Tick saliva-induced programmed death-1 and PD-ligand 1 and its related host immunosuppression

蜱唾液诱导的程序性死亡1和PD-配体1及其相关宿主免疫抑制

• DOI: 10.1038/s41598-020-80251-y
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.6
• 作者: Sajiki; Y.; Konnai; S.; Ikenaka; Y.; Gulay; K. C. M.; Kobayashi; A. Parizi; L. F.; Joo; B. C.; Watari; K.; Fujisawa; S.; Okagawa; T.; Maekawa; N.; Logullo; C.;da Silva Vaz; I.;Murata; S.; Ohashi; K.
• 通讯作者: K.

Prostaglandin E2–Induced Immune Exhaustion and Enhancement of Antiviral Effects by Anti–PD-L1 Antibody Combined with COX-2 Inhibitor in Bovine Leukemia Virus Infection

抗PD-L1抗体联合COX-2抑制剂在牛白血病病毒感染中前列腺素E2诱导免疫耗竭和增强抗病毒作用

• DOI: 10.4049/jimmunol.1900342
• 发表时间: 2019-09-01
• 期刊: The Journal of Immunology
• 作者: Y. Sajiki;S. Konnai;T. Okagawa;A. Nishimori;N. Maekawa;S. Goto;Kei Watari;Erina Minato;Atsushi Kobayashi;J. Kohara;S. Yamada;M. Kaneko;Y. Kato;Hirofumi Takahashi;N. Terasaki;A. Takeda;Keiichi Yamamoto;Mikihiro Toda;Yasuhiko Suzuki;S. Murata;K. Ohashi
• 通讯作者: K. Ohashi

Upregulation of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 expression via prostaglandin E2 in paratuberculosis.

在副结核病中通过前列腺素 E2 上调细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 的表达。

• 发表时间: 2019
• 作者: Sajiki Y.; Konnai S.; Okagawa T.; Watari K.; Goto S.; Maekawa N.; Suzuki Y.; Murata S.; Ohashi K.
• 通讯作者: Ohashi K.

Upregulation of PD-L1 Expression by Prostaglandin E2 and the Enhancement of IFN-γ by Anti-PD-L1 Antibody Combined With a COX-2 Inhibitor in Mycoplasma bovis Infection

牛支原体感染中前列腺素 E2 上调 PD-L1 表达以及抗 PD-L1 抗体联合 COX-2 抑制剂增强 IFN-γ

• DOI: 10.3389/fvets.2020.00012
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3.2
• 作者: Goto Shinya;Konnai Satoru;Hirano Yuki;Kohara Junko;Okagawa Tomohiro;Maekawa Naoya;Sajiki Yamato;Watari Kei;Minato Erina;Kobayashi Atsuhi;et al.
• 通讯作者: et al.

Prostaglandin E2 in tick saliva induces PD-1/PD-L1 expression for host immunosuppression.

蜱唾液中的前列腺素 E2 诱导 PD-1/PD-L1 表达，从而抑制宿主免疫。

• 发表时间: 2020
• 作者: Sajiki Yamato; Konnai Satoru; Ikenaka Yoshinori; Christian Gulay Kevin; Kobayashi Atsushi; Watari Kei; Okagawa Tomohiro; Maekawa Naoya; Fujisawa Sotaro; da Silva Vaz Jr Itabajara; Murata Shiro; Ohashi Kazuhiko
• 通讯作者: Ohashi Kazuhiko