Development of polymeric immune checkpoint inhibitor by extension of low molecular weight compound

通过低分子量化合物的延伸开发聚合免疫检查点抑制剂

基本信息

批准号：
20K20490
负责人：
伊藤嘉浩
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-06-28 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫チェックポイント阻害剤は、癌治療に免疫療法を確立する画期的な発見、発明である。しかし、用いられる抗体医薬は、高価なためにそれにともなう様々な問題点も指摘されている。もし、低分子医薬の延長で抗体医薬に匹敵する高活性の医薬ができるようになれば、医学への貢献は非常に高い。本研究では、これまで不十分な活性しか得られていなかった低分子医薬候補を、基材としてこれを高活性化することを目指す。まず、免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1相互作用に絞り、まず、その阻害剤効果をアッセイできるようにした。基材となる低分子化合物は、天然化合物バンクからあるいはドッキング・シミュレーションにより探索するとともに、PD-1/PD-L1の阻害化合物候補として、ブリストル・マイヤーズ　スクイブ (BMS) 社から報告されている、ビフェニル構造を基礎とする低分子化合物（BMS-X）を用いた。第一には、試験管内進化分子工学を駆使することによって、探索されるあるいは報告された低分子化合物をペプチド鎖で拡張し、標的との相互作用点を増加させ、より強く相互作用するように設計することを目指した。本年度は、その予備検討を行った。まず、ブリストルマイヤー社から報告されている低分子化合物（BMS-8）の改変を行うとともに、進化分子工学への適用を検討した。第二には、低分子を高分子化することにより標的近傍での局所濃度を増し、高活性化することを目指した。分岐状のポリエチレングリコールおよび金ナノ粒子へBMS-8を結合すると、ともに結合量が増加するほど、阻害活性が増大することが明らかになった。これは、高分子化、金ナノ粒子への固定化により、BMSが多価リガンド化され、阻害活性が増大するものと考えられた。今後もこのような検討を展開して低分子化合物を基にした新しい中・高分子医薬の一般的開発法を樹立する。

免疫检查点抑制剂是一项突破性的发现和发明，为癌症治疗建立了免疫疗法。然而，由于所使用的抗体药物价格昂贵，因此已经指出了各种问题。如果小分子药物能够延伸创造出与抗体药物相媲美的高活性药物，将对医学做出巨大的贡献。在本研究中，我们的目标是通过使用小分子候选药物作为基础材料来增强迄今为止活性不足的小分子候选药物的活性。首先，我们关注免疫检查点 PD-1/PD-L1 相互作用，并能够测定其抑制作用。我们从天然化合物库中或通过对接模拟寻找低分子量化合物作为基础材料，还使用了联苯，百时美施贵宝（BMS）已报道联苯作为 PD-1/PD 的候选抑制剂-L1。使用基于结构的低分子化合物(BMS-X)。首先，通过充分利用体外进化分子工程，对已发现或报道的低分子量化合物进行肽链延伸，增加与靶标的相互作用点数量，使其相互作用更加强烈的目的进行设计。今年，我们进行了初步研究。首先，我们修饰了 Bristol-Meyer 报道的低分子量化合物（BMS-8），并考虑其在进化分子工程中的应用。其次，我们的目标是通过将低分子转化为聚合物来增加目标附近的局部浓度，从而提高其活性。结果表明，当BMS-8与支链聚乙二醇和金纳米颗粒结合时，抑制活性随着两者结合量的增加而增加。这被认为是由于 BMS 通过聚合并固定在金纳米粒子上而成为多价配体，从而增加了其抑制活性。未来我们将继续开展此类研究，建立基于低分子化合物开发新的中高分子药物的通用方法。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Preparation of Biphenyl-Conjugated Bromotyrosine for Inhibition of PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Interactions

联苯缀合溴酪氨酸的制备用于抑制 PD-1/PD-L1 免疫检查点相互作用

DOI：
10.3390/ijms21103639
发表时间：
2020-05-01
期刊：
International Journal of Molecular Sciences
影响因子：
5.6
作者：
Eunhye Kim;Masuki Kawamoto;Roopa Dharmatti;E. Kobatake;Yoshihiro Ito;H. Miyatake
通讯作者：
H. Miyatake