骨恒常性を司る骨リモデリング制御機構の解明と革新的治療戦略の確立

阐明控制骨稳态的骨重塑控制机制并建立创新治疗策略

基本信息

批准号：
20H00551
负责人：
中島友紀
金额：
$ 29.04万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、骨リモデリングの司令細胞である骨細胞と実行細胞である破骨細胞や骨芽細胞の細胞特性の解明を基盤に、骨の動的な恒常性システムの全貌に迫り、骨疾患制御法の分子基盤の確立へ道をつけることを目指している。新開発された骨細胞特異的なCreマウスとtdTomatoレポーターマウスの交配から、骨細胞が特異的に蛍光発光した骨細胞特異的ラベリングマウスが構築され、生理的な条件下に加え、生体レベルでの運動亢進および不全モデル、老化などにおける予備準備を実施した。さらに、新ディバイスとして作成した時空間特異的な骨細胞欠失モデルを用いて、骨における骨細胞の役割を生体レベルで理解する研究を着手し、世界に先駆け、骨細胞特定的な欠失状態が骨リモデリングへどのように影響をあたるかを生体レベルで観察することに成功した。これら生体レベルでの研究の発展は、本研究領域に大きなインパクトを当たる可能性を秘めており、特に、骨からの骨細胞の分離法とシングルセル解析を図るプラットホームが完成したと言え、さらに空間的Visium解析の予備実験等の探索も開始した。また、骨リモデリングの実行細胞である骨芽細胞の分化系および骨芽細胞分化マスター転写因子Runx2欠損細胞、破骨細胞の分化系および破骨細胞マスター転写因子NFATc1の欠損細胞を用いた遺伝子発現プロファイリングに注力し、いくつかの候補遺伝子を選抜した。さらに細胞レベルでの解析から、候補遺伝子の骨特異的な改変マウスの作成した。さらに、大規模なケミカルライブラリーを用いたスクリーニングから、骨疾患治療の創薬シーズの細胞レベルでの選抜が完了し、人為的な治療法を評価するステージへと繋がった。

本研究以阐明骨重塑的指挥细胞——骨细胞以及骨重塑的执行细胞——破骨细胞和成骨细胞的细胞特性为基础。本研究的目的是了解骨重塑的整体情况。我们的目标是为建立控制方法的分子基础铺平道路。通过将新开发的骨细胞特异性Cre小鼠与tdTomato报告小鼠杂交，构建了骨细胞特异性发射荧光的骨细胞特异性标记小鼠，并在多动和运动障碍模型、衰老等方面进行了初步准备。此外，利用作为新装置创建的时空特异性骨细胞缺失模型，我们开始研究从生物水平了解骨细胞在骨骼中的作用，并且是世界上第一个开发出骨细胞特异性缺失的模型。我们成功地在生物学水平上观察了这如何影响骨重塑。这些生物学水平的研究进展有可能对该研究领域产生重大影响，特别是，我们已经完成了从骨骼中分离骨细胞的方法以及单细胞分析的平台，我们也已经开始寻找。用于视觉 Visium 分析的初步实验。另外，使用缺乏成骨细胞分化系统和成骨细胞分化主转录因子Runx2的细胞（执行骨重塑的细胞）和缺乏破骨细胞分化系统和破骨细胞主转录因子NFATc1的细胞进行基因表达，我们集中分析并选择。几个候选基因。此外，通过细胞水平的分析，我们创造了带有候选基因的骨骼特异性工程小鼠。此外，利用大规模化学库的筛选已经完成了在细胞水平上治疗骨疾病的药物发现种子的选择，进入了可以评估人工治疗方法的阶段。

项目成果

期刊论文数量（45）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

骨恒常性の制御機構の解明

阐明骨稳态的控制机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島友紀
通讯作者：
中島友紀

骨恒常性の制御機構の解明

阐明骨稳态的控制机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島友紀
通讯作者：
中島友紀

骨恒常性をつかさどる骨リモデリングの制御機構

控制骨稳态的骨重塑的控制机制

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
中島友紀
通讯作者：
中島友紀

Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis

浆细胞促进自身免疫性关节炎中的破骨细胞生成和关节周围骨质流失

DOI：
10.1172/jci143060
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Komatsu N; Win S; Yan M; Huynh CN N; Sawa S; Tsukasaki M; Terashima A; Pluemsakunthai W; Kollias G; Nakashima T;Takayanagi H
通讯作者：
Takayanagi H

骨リモデリングの制御機構の解明

阐明骨重塑的控制机制