バクテリオファージの細菌叢制御を介した次世代型細菌感染症治療戦略の確立

通过噬菌体控制细菌菌群建立下一代细菌感染治疗策略

• 批准号: 20J23348
• 负责人: 中村 暢宏
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: National Institute of Infectious Diseases (2022)Rakuno Gakuen University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J23348/
• 关键词: ファージセラピー; バクテリオファージ; 薬剤耐性菌; 細菌叢; ファージ耐性; トレードオフ; ファージ療法; エンドライシン; ファージセラピー; バクテリオファージ; 薬剤耐性菌; 細菌叢; ファージ耐性; トレードオフ; ファージ療法; エンドライシン

前年度では、酪農学園大学附属動物医療センターにおいてヒト医療を含め日本初となるファージ療法の臨床試験を開始し、2症例に対してファージ療法を実施した。そして、本年度では同施設において同様に犬慢性外耳炎1症例に対してファージ療法を実施した。本症例は大腸菌と緑膿菌が混合感染していたため、それぞれを溶菌しうるファージを個別に分離し、カクテル化してファージを投与した。また、昨年度までの臨床試験データから生体内においても高い確率でファージ耐性菌の出現が観察されることから、事前にin vitroでファージと分離菌を共培養することでファージ耐性菌を作出し、ファージ耐性菌を溶菌しうるファージを分離してカクテル化したファージ液とし投与した。すると、定期的に採取した病変部スワブの細菌叢解析の結果から、大腸菌はファージ投与によってほとんど排除できたことがわかった一方、緑膿菌は排除できていなかったことが明らかとなった。緑膿菌に関しては、複数種のファージ耐性菌が出現し、投与したファージのバリエーションではカバーしきれなかったことなどが考えられる。しかしながら、ファージ投与によって大腸菌を排除することができ、前年度までのデータを加味すると、実際の臨床症例に対するファージ療法の有効性を示すことが出来たと考えている。また、前年度からファージ耐性菌に着目し、ファージ耐性菌の表現型変化についても発展的に研究を進めてきた。ファージ耐性菌の表現型の解析を進めるために、本年度の途中で国立感染症研究所に所属を移動し解析を進めることで、黄色ブドウ球菌をモデルとしたファージ耐性化に伴う細菌の病原性低下のメカニズムの一端を明らかにすることができた。

在上一年，Rakuno Gakuen大学的动物医学中心开始了日本首次对包括人类医学的噬菌体疗法的临床试验，并在两种情况下进行了噬菌体疗法。在今年，同一年，一例慢性犬耳炎外耳炎也在该设施进行了噬菌体疗法。在这种情况下，大肠杆菌和铜绿假单胞菌是混合的传染病，因此可以单独分离，鸡尾酒和噬菌体的噬菌体。此外，从临床试验数据到去年，在体内观察到耐噬菌体耐药细菌的可能性很高，因此，在体外观察到了耐噬菌体的细菌，可以在体外共同培养以产生耐噬菌体的细菌，以及可以将phage抗药性细菌溶解的噬菌体和施用phage phage cocktail cocktail phage phage phage phage phage phage phage phage phage phage phage。对收集的病变拭子的微生物群分析的结果经常表明，噬菌体给药几乎可以消除大肠杆菌，而铜绿假单胞菌则无法消除。关于铜绿假单胞菌，出现了多种类型的抗噬菌体细菌，并且可能无法覆盖施用的噬菌体的变化。但是，噬菌体给药允许消除大肠杆菌，并考虑到上一年的数据，我们认为噬菌体疗法在实际临床病例中的有效性已被证明。此外，自上一年以来，我们一直专注于耐噬菌体的细菌，并一直对耐噬菌体细菌的表型变化进行高级研究。为了进一步分析耐噬菌体细菌的表型，我在今年中期搬到了美国国家传染病研究所进行分析，并能够阐明一种机制，该机制通过在葡萄球菌上模拟了噬菌体的噬菌体耐药性降低细菌性致病性。