ホスファチジルイノシトールの特徴的脂肪酸鎖の変化による脂肪肝発症機構の解明

阐明磷脂酰肌醇特征脂肪酸链变化导致脂肪肝发生的机制

基本信息

批准号：
20J14922
负责人：
田中悠貴
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14922/
关键词：
リン脂質代謝ホスファチジルイノシトール NAFLD NASH

项目摘要

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)は、単純性脂肪肝と肝炎・線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の総称であり、世界的に有病率が急増している。最近、ゲノムワイド関連解析からリン脂質代謝酵素であるLPIAT1 (Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1)の機能減弱型SNPがNAFLDの発症リスクとなることが報告され注目されている。LPIAT1はホスファチジルイノシトール (PI)にアラキドン酸を導入する酵素であり、LPIAT1を欠損したマウスの組織ではアラキドン酸を含有するPI量が著しく減少する。これまでに当研究室では肝細胞特異的LPIAT1欠損マウスが脂肪肝を自然発症すること、またPIの脂肪酸組成の変化に伴いPIの代謝回転(合成と分解)が亢進し、分解されたPIが中性脂質であるトリグリセリド合成に使用されるという脂肪肝発症機構を明らかにしている。LPIAT1欠損マウスの肝臓でPIの分解を担う酵素はPIの脂肪酸組成を認識する酵素であることが予想されるが分子実態の解明には至っていない。そこで私はPIの脂肪酸組成の変化を認識してアラキドン酸を持たないPIを分解に導く酵素の同定を試みた。まずPIの分解に関する経路の同定を試みた。その結果LPIAT1欠損肝細胞ではホスホリパーゼCによるPIの分解が活性化していることが明らかになった。また発現抑制実験から既知のホスホリパーゼ活性を持つタンパク質はこのPIの分解に関わらないことが明らかになった。以上の結果からLPIAT1欠損肝細胞では未知のホスホリパーゼC活性を持つ酵素がPIの分解を担っていることが示唆された。本酵素は未だ治療法のないNAFLDの治療標的となりうる可能性があり分子実体の解明が期待される。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是伴有肝炎和纤维化的单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的总称，其患病率在全球范围内迅速增加。最近，全基因组关联分析报道，磷脂代谢酶LPIAT1（溶血磷脂酰肌醇酰基转移酶1）中功能减弱的SNP与发生NAFLD的风险相关，引起了人们的关注。 LPIAT1是一种将花生四烯酸引入磷脂酰肌醇（PI）的酶，LPIAT1缺陷小鼠组织中含有花生四烯酸的PI量显着减少。我们实验室此前曾报道，肝细胞特异性LPIAT1缺陷小鼠自发发生脂肪肝，由于PI的脂肪酸组成发生变化，PI周转（合成和分解）加速，而PI的降解是其发生的机制。脂肪肝已被澄清，因为它用于合成甘油三酯，甘油三酯是中性脂质。 LPIAT1缺陷小鼠肝脏中负责分解PI的酶预计是一种识别PI脂肪酸组成的酶，但分子细节尚未阐明。因此，我试图找出一种酶，可以识别PI的脂肪酸组成的变化，并导致不含花生四烯酸的PI的分解。首先，我们试图确定 PI 分解所涉及的途径。结果表明，磷脂酶 C 的 PI 降解在 LPIAT1 缺陷的肝细胞中被激活。此外，表达抑制实验表明，具有已知磷脂酶活性的蛋白质不参与PI的降解。这些结果表明，一种具有磷脂酶 C 活性的未知酶负责 LPIAT1 缺陷肝细胞中 PI 的降解。这种酶有可能成为 NAFLD 的治疗靶点，目前 NAFLD 尚无治疗方法，预计其分子实体将得到阐明。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の発現低下による非アルコール性脂肪性肝疾患発症機構の解析

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶LPIAT1表达降低导致非酒精性脂肪肝发病机制分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中悠貴;嶋中雄太;Andrea Caddeo;新井洋由;Stefano Romeo;河野望
通讯作者：
河野望

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.

DOI：
10.1136/gutjnl-2020-320646
发表时间：
2021-01
期刊：
Gut
影响因子：
24.5
作者：
Tanaka Y;Shimanaka Y;Caddeo A;Kubo T;Mao Y;Kubota T;Kubota N;Yamauchi T;Mancina RM;Baselli G;Luukkonen P;Pihlajamäki J;Yki-Järvinen H;Valenti L;Arai H;Romeo S;Kono N
通讯作者：
Kono N

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の欠損マウスは線維化を伴う非アルコール性肝疾患の表現型を示す

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶 LPIAT1 缺陷的小鼠表现出伴有纤维化的非酒精性肝病表型。