ホスファチジルイノシトールの特徴的脂肪酸鎖の変化による脂肪肝発症機構の解明

阐明磷脂酰肌醇特征脂肪酸链变化导致脂肪肝发生的机制

基本信息

批准号：
20J14922
负责人：
田中悠貴
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14922/
关键词：
リン脂質代謝ホスファチジルイノシトール NAFLD NASH

项目摘要

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)は、単純性脂肪肝と肝炎・線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の総称であり、世界的に有病率が急増している。最近、ゲノムワイド関連解析からリン脂質代謝酵素であるLPIAT1 (Lysophosphatidylinositol acyltransferase 1)の機能減弱型SNPがNAFLDの発症リスクとなることが報告され注目されている。LPIAT1はホスファチジルイノシトール (PI)にアラキドン酸を導入する酵素であり、LPIAT1を欠損したマウスの組織ではアラキドン酸を含有するPI量が著しく減少する。これまでに当研究室では肝細胞特異的LPIAT1欠損マウスが脂肪肝を自然発症すること、またPIの脂肪酸組成の変化に伴いPIの代謝回転(合成と分解)が亢進し、分解されたPIが中性脂質であるトリグリセリド合成に使用されるという脂肪肝発症機構を明らかにしている。LPIAT1欠損マウスの肝臓でPIの分解を担う酵素はPIの脂肪酸組成を認識する酵素であることが予想されるが分子実態の解明には至っていない。そこで私はPIの脂肪酸組成の変化を認識してアラキドン酸を持たないPIを分解に導く酵素の同定を試みた。まずPIの分解に関する経路の同定を試みた。その結果LPIAT1欠損肝細胞ではホスホリパーゼCによるPIの分解が活性化していることが明らかになった。また発現抑制実験から既知のホスホリパーゼ活性を持つタンパク質はこのPIの分解に関わらないことが明らかになった。以上の結果からLPIAT1欠損肝細胞では未知のホスホリパーゼC活性を持つ酵素がPIの分解を担っていることが示唆された。本酵素は未だ治療法のないNAFLDの治療標的となりうる可能性があり分子実体の解明が期待される。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是简单脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一般术语，伴有肝炎和纤维化，并且在全球范围内，患病率正在迅速上升。最近，全基因组的关联分析引起了人们的注意，因为它报道了磷脂代谢酶减弱的LPIAT1（溶血磷脂酰肌醇酰基转移酶1）的SNP是有发展NAFLD的风险。 LPIAT1是一种酶，将蛛网膜酸引入磷脂酰肌醇（PI），并且在LPIAT1缺乏的小鼠组织中，含有蛛网膜化的PI量显着降低。迄今为止，我们的实验室揭示了肝细胞特异性LPIAT1缺陷型小鼠脂肪肝发育的机制，并且随着PI脂肪酸组成的变化，PI转移（合成和降解）增加了，而PI的脂肪酸组成的变化则用于降解的PI用于甘油的合成，一种中性的lipid。可以预期，负责PI在LPIAT1缺陷型小鼠肝脏中降解的酶是一种识别PI脂肪酸组成的酶，但尚未阐明分子状态。因此，我认识到PI的脂肪酸组成的变化，并试图鉴定导致不含有蛛网膜酸的PI降解的酶。首先，我们试图识别PI降解的途径。结果表明，磷脂酶C的PI降解在LPIAT1缺陷型肝细胞中被激活。此外，表达抑制实验表明，具有已知磷脂酶活性的蛋白质与该PI的降解无关。以上结果表明，具有未知磷脂酶C活性的酶导致LPIAT1缺陷型肝细胞中PI降解。该酶可能是NAFLD的治疗靶标，该酶尚未得到治疗，可以预期分子实体将被阐明。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の発現低下による非アルコール性脂肪性肝疾患発症機構の解析

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶LPIAT1表达降低导致非酒精性脂肪肝发病机制分析

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
田中悠貴;嶋中雄太;Andrea Caddeo;新井洋由;Stefano Romeo;河野望
通讯作者：
河野望

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover.

DOI：
10.1136/gutjnl-2020-320646
发表时间：
2021-01
期刊：
Gut
影响因子：
24.5
作者：
Tanaka Y;Shimanaka Y;Caddeo A;Kubo T;Mao Y;Kubota T;Kubota N;Yamauchi T;Mancina RM;Baselli G;Luukkonen P;Pihlajamäki J;Yki-Järvinen H;Valenti L;Arai H;Romeo S;Kono N
通讯作者：
Kono N

ホスファチジルイノシトール特異的脂肪酸転移酵素LPIAT1の欠損マウスは線維化を伴う非アルコール性肝疾患の表現型を示す

磷脂酰肌醇特异性脂肪酸转移酶 LPIAT1 缺陷的小鼠表现出伴有纤维化的非酒精性肝病表型。