脳内免疫環境変化の解析によるアルツハイマー病の病態解明と治療への応用

通过分析大脑免疫环境的变化阐明阿尔茨海默病的病理学及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
20H03569
负责人：
高田和幸
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病の発症機序として、脳内でのアミロイドβ（Aβ）の蓄積が原因であると考えられている。特にAβの低分子量複合体（オリゴマー）が神経毒性を示す本体として捉えられており、これはオリゴマー仮説と呼ばれている。一方、アルツハイマー病でのマイネルト基底核から大脳全体に投射するコリン作動性神経が極早期に障害されることもアルツハイマー病の特徴とされており、これをコリン仮説という。しかしながら、極めて高い凝集性の高いAβはオリゴマー状態を経てすぐにAβ繊維へと高度に凝集することから、安定的なオリゴマーの解析を難しくし、また、ヒトコリン作動性神経の入手は困難なことから、これらの仮説を取り入れたアルツハイマー病の適切なモデル系はなく、以てこれらの仮説も証明されていない。本研究では、ヒトiPS細胞を用いてヒトコリン作動性神経を作製し、isoAβと呼ばれる中性条件で初めて凝集を開始するAβを用いることで安定的なAβオリゴマー誘発ヒトコリン作動性神経細胞死モデルを構築した。また、isoAβからAβオリゴマーを作製して、分離ビーズと結合させることで生薬成分からAβオリゴマーに結合性を示すPlantinoside Bを単離し、その神経保護メカニズムや記憶障害改善作用を見出し、さらに放射線同位体を結合させて脳切片上のAβを検出できることを見出した。アルツハイマー病の診断と治療を可能とするセラノスティクスの開発に向けたシード研究としてさらなる発展が期待される。さらに、本年度は、神経保護や脳内免疫担当細胞ミクログリアの機能制御に深く関与するニコチン受容体をターゲットとしたアルツハイマー病の診断や治療への応用について近年の知見をまとめ、総説として報告した。また、脳免疫を解析できるヒト脳オルガノイドモデルの作製を進めており、特にアルツハイマー病研究への応用に向けた解析を実施している。

人们认为这是由于淀粉样β（Aβ）在大脑中的积累而引起的，这是发展阿尔茨海默氏病的一种机制。特别是，Aβ的低分子量复合物（低聚物）被认为是表现出神经毒性的主体，称为低聚物假设。另一方面，阿尔茨海默氏病的特征在于对从阿尔茨海默氏病的整个大脑中投射到整个大脑的胆碱能神经的极早损害，这称为胆碱假设。但是，由于Aβ的聚集极高，因此通过低聚状态迅速聚集成Aβ纤维，因此难以分析稳定的低聚物，并且由于难以获得人类胆碱能神经，因此难以获得适合这些假设的阿尔茨海默氏病模型系统，并且尚未得到这些假设。在这项研究中，使用人IPS细胞产生人类胆碱能神经，并通过使用Aβ构建稳定的Aβ低聚物诱导的人胆碱能神经元死亡模型，这是在称为ISOAβ的中性条件下首次聚集的。此外，通过从ISOAβ中制备Aβ寡聚物并与分离的珠子结合，植物胺苷B与草药药物成分中表现出与Aβ寡聚物结合的结合，其神经性保护机制和记忆障碍的效果可以进一步发现，并且可以在脑板块上发现Aβ被发现，并且它的神经性障碍机制和记忆障碍效应被发现。随着种子研究旨在开发疗法学，可以进一步发展，从而能够诊断和治疗阿尔茨海默氏病。此外，今年，我们已经汇编并审查了有关阿尔茨海默氏病的诊断和治疗的最新发现，靶向烟碱受体，这些受体与大脑中小胶质细胞的神经保护和功能控制深远有关。我们还努力创建可以分析脑免疫力的人脑器官模型，并专门针对阿尔茨海默氏病研究中的应用进行分析。