Elucidation of Mechanisms of T cell Selection for Self-Tolerance

阐明 T 细胞选择自我耐受的机制

• 批准号: 20H03465
• 负责人: 高場 啓之
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03465/
• 关键词: 胸腺; 獲得免疫; 自己免疫疾患; T細胞抗原受容体; 自己抗原; がん免疫; 抗原提示; T細胞; 負の選択; 自己免疫; 免疫監視; 胸腺上皮細胞; 免疫寛容; 転写因子; 末梢組織抗原

獲得免疫系は、リンパ球が体内に侵入した異物や微生物を見つけ出し、排除するシステムである。このシステムは生体内で主にヘルパーCD4T細胞によって管理されており、免疫反応を終える役割もヘルパーT細胞の一部が担っている。制御性T細胞は免疫反応を終える上で特に重要な細胞で、免疫の抑制に役立つ特別なT細胞集団であり、制御性T細胞は主に、ヘルパーCD4T細胞から胸腺で分化します。制御性T細胞は、特定の抗原を認識することで、免疫反応を適切に調整し、体内のバランスを保ち、自己免疫病や過剰な炎症免疫応答を抑える働きがあります。このように、制御性T細胞は自分自身に対する免疫反応を抑制することで、自己免疫寛容の維持や、組織の損傷を防ぐ役割を果たす。しかし、制御性T細胞が胸腺でどのように作られるのか、その仕組みはまだ明らかになっていません。研究者は以前、自己抗原発現を制御して自己免疫寛容を担保する分子として転写因子Fezf2を同定した（Takaba et al., Cell, 2015）。そこで、胸腺でFezf2を欠損させたマウスを用いて、自己応答性T細胞の選択機構と分化機構の解明を目指した。これまでに、シングルセル解析によりFezf2依存的に出来上がる自己応答性T細胞の亜集団（SurT細胞）を発見した。興味深いことに、SurT細胞は制御性T細胞のマーカー遺伝子をいくつか発現するにも関わらず、制御性T細胞とは機能的に異なることを見出している。さらに申請者は、いくつかのSurT細胞マーカー分子を同定し、特定の遺伝子に対して遺伝子改変マウスを作ることで、SurT細胞の分化機構や分子機能を明らかにすることを目指した。

获得性免疫系统是淋巴细胞发现并消除侵入体内的外来物质和微生物的系统。该系统在体内主要由辅助性CD4 T细胞来管理，一些辅助性T细胞也起到完成免疫反应的作用。调节性 T 细胞是完成免疫反应的特别重要的细胞，是帮助抑制免疫的特殊 T 细胞群，主要在胸腺中与辅助 CD4 T 细胞分化。通过识别特定抗原，调节性T细胞具有适当调整免疫反应、维持机体内平衡、抑制自身免疫性疾病和过度炎症免疫反应的能力。通过这种方式，调节性 T 细胞通过抑制针对自身的免疫反应，在维持自身免疫耐受和防止组织损伤方面发挥作用。然而，调节性T细胞在胸腺中产生的机制仍不清楚。研究人员之前发现转录因子 Fezf2 是一种控制自身抗原表达并确保自身免疫耐受的分子（Takaba et al., Cell, 2015）。因此，我们的目的是利用胸腺中 Fezf2 缺失的小鼠来阐明自身反应性 T 细胞的选择和分化机制。到目前为止，我们已经通过单细胞分析发现了一个自身反应性 T 细胞（SurT 细胞）亚群，它是以 Fezf2 依赖性方式产生的。有趣的是，我们发现 SurT 细胞在功能上与调节性 T 细胞不同，尽管它们表达多种调节性 T 细胞标记基因。此外，申请人旨在通过鉴定几种SurT细胞标记分子并针对特定基因创建转基因小鼠来阐明SurT细胞的分化机制和分子功能。

项目成果

Promiscuous Gene Regulators for Central Immune Tolerance

中枢免疫耐受的混杂基因调节因子

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroyuki Takaba;Yoshihiko Tomofuji;Hiroshi Takayanagi
• 通讯作者: Hiroshi Takayanagi

ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts

• DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Nature Immunology
• 影响因子: 30.5
• 作者: Minglu Yan;N. Komatsu;Ryunosuke Muro;N. Huynh;Yoshihiko Tomofuji;Y. Okada;Hiroshi I. Suzuki;Hiroyuki Takaba;R. Kitazawa;S. Kitazawa;W. Pluemsakunthai;Y. Mitsui;T. Satoh;T. Okamura;T. Nitta;S. Im;C. Kim;G. Kollias;Sakae Tanaka;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;H. Takayanagi

A mileue molecule from Tregs orchestrates lung cancer progression

来自 Tregs 的里程碑分子协调肺癌进展

• 发表时间: 2023
• 作者: Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.

Chd4 choreographs self-antigen expression for central immune tolerance.

Chd4 精心设计自身抗原表达以实现中枢免疫耐受。

• DOI: 10.1038/s41590-020-0717-2
• 发表时间: 2020
• 期刊: Nature immunology
• 影响因子: 30.5
• 作者: Tomofuji,Yoshihiko;Takaba,Hiroyuki;Suzuki,HiroshiI;Benlaribi,Rayene;Martinez,CristianDavidPeña;Abe,Yoshihiro;Morishita,Yasuyuki;Okamura,Tadashi;Taguchi,Akashi;Kodama,Tatsuhiko;Takayanagi,Hiroshi
• 通讯作者: Takayanagi,Hiroshi

The effector molecule derived from Tregs on lung cancer progression

来自Tregs的效应分子对肺癌进展的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Fukunaka Ayako;Shimura Mari;Ichinose Takayuki;Pereye Ofejiro B.;Nakagawa Yuko;Tamura Yasuko;Mizutani Wakana;Inoue Ryota;Inoue Takato;Tanaka Yuto;Sato Takashi;Saitoh Tatsuya;Fukada Toshiyuki;Nishida Yuya;Miyatsuka Takeshi;Shirakawa Jun;Watada Hirotaka;Mats;Takayoshi Suganami;Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.
• 通讯作者: Qiao Gou; Hiroyuki Takaba; Hiroshi Takayanagi.