活性化受容体DNAM-1の機能獲得変異を機軸とした自己免疫疾患の発症機序の解明

以激活受体 DNAM-1 的功能获得突变为中心阐明自身免疫性疾病的发病机制

• 批准号: 22KJ3219
• 负责人: 村田 力斗
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3219/
• 关键词: 自己免疫疾患; 活性化受容体; 機能獲得変異; DNAM-1; 一塩基多型

自己免疫疾患は、自己応答性T細胞により種々の臓器が傷害される疾患である。その発症には　　遺伝的要因や環境要因が複雑に関与するため、分子機序は未だ不明な点が多く、根本的な治療法は確立されていない。ゲノム解析技術の発展に伴い、自己免疫疾患の発症と関連する一塩基多型（SNP）は多数報告されている。複数の自己免疫疾患の発症と関連するSNPは、CD4陽性T細胞の機能制御分子に多く認められる。これら疾患感受性SNPが自己応答性CD4陽性T細胞を過剰活性化させる分子機序を解明することは、種々の自己免疫疾患に共通する病態形成機構を見出し、その共通機構を標的とした新規治療戦略を確立するための喫緊の課題である。DNAM-1は、T細胞やNK細胞の活性化に関与する免疫受容体である。DNAM-1のG307Sアミノ酸変異となるSNPは9種類の自己免疫疾患の発症と関連するが、G307S変異型DNAM-1が自己免疫疾患の病態形成を促進する分子メカニズムは解明されていなかった。本研究では、G307S変異がDNAM-1の機能獲得変異である可能性を見出した。G307S変異型DNAM-1は野生型DNAM-1よりもCD4陽性T細胞の炎症性サイトカイン産生及び細胞増殖を促進させた。また、G307S変異はDNAM-1とリン酸化酵素Lckの会合を増加させ、DNAM-1のシグナル伝達に関与するリン酸化Tyr322を増大させた。更に、G307S変異型DNAM-1を発現させたミエリン抗原特異的CD4陽性T細胞をマウスへ養子移入することで実験的自己免疫性脳脊髄炎を誘導したところ、野生型DNAM-1を発現させたミエリン抗原特異的CD4陽性T細胞よりもその病態を増悪させた。以上の結果から、G307S変異型DNAM-1は自己免疫疾患の病態形成を増悪させる疾患感受性SNPであることが示唆された。

自身免疫性疾病是疾病，其中各种器官受到自响应性T细胞的破坏。由于遗传和环境因素与该疾病的发作有关，因此分子机制仍然存在许多未知方面，并且尚未建立基本的治疗方法。随着基因组分析技术的发展，已经报道了许多与自身免疫性疾病发展有关的单核苷酸多态性（SNP）。在CD4阳性T细胞中的许多功能调节分子中发现了与多种自身免疫性疾病发展有关的SNP。阐明这些对疾病敏感的SNP过度激活的分子机制自我响应性CD4阳性T细胞是找到各种自身免疫性疾病常见的发病机制生成机制并建立针对常见机制的新型治疗策略的紧迫问题。 DNAM-1是参与T细胞和NK细胞激活的免疫受体。 SNP是DNAM-1中的G307S氨基酸突变，与九种类型的自身免疫性疾病的发展有关，但是尚未阐明G307S突变DNAM-1促进自身免疫性疾病中病理形成的分子机制。在这项研究中，我们发现G307S突变可能是DNAM-1的功能收益突变。 G307S突变体DNAM-1比野生型DNAM-1促进了CD4阳性T细胞的炎性细胞因子和细胞增殖的产生。此外，G307S突变增加了DNAM-1与磷酸酶LCK的缔合，并增加了参与DNAM-1信号传导的磷酸化Tyr322。此外，通过髓磷脂抗原特异性的CD4阳性T细胞的过继转移，表达G307S突变DNAM-DNAM-DNNAM-1的实验性自身免疫性脑脊髓炎是通过髓磷脂抗原特异性CD4阳性的T细胞诱导的，并且该疾病比髓磷脂抗原特异性CD4阳性T细胞更加恶化，表达野生型DNAM-1。以上结果表明，G307S突变体DNAM-1是一种对疾病敏感的SNP，加剧了自身免疫性疾病的发病机理。

项目成果

活性化受容体DNAM-1の機能獲得変異を基軸とした自己免疫疾患の病態形成機構の解明

基于激活受体 DNAM-1 的功能获得突变阐明自身免疫性疾病的发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko;Rikito Murata;Rikito Murata;村田力斗
• 通讯作者: 村田力斗

A gain-of-function mutation of immunoreceptor DNAM-1 exacerbates CD4+ T cell-mediated autoimmune inflammation

免疫受体 DNAM-1 的功能获得性突变加剧 CD4 T 细胞介导的自身免疫炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko;Rikito Murata;Rikito Murata
• 通讯作者: Rikito Murata

G307S DNAM-1 Mutation Exacerbates Autoimmune Encephalomyelitis via Enhancing CD4+ T Cell Activation

G307S DNAM-1 突变通过增强 CD4 T 细胞激活加剧自身免疫性脑脊髓炎

• DOI: 10.4049/jimmunol.2200608
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Immunology
• 作者: Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko
• 通讯作者: Shibuya Kazuko