活性化受容体DNAM-1の機能獲得変異を機軸とした自己免疫疾患の発症機序の解明

以激活受体 DNAM-1 的功能获得突变为中心阐明自身免疫性疾病的发病机制

基本信息

批准号：
22KJ3219
负责人：
村田力斗
金额：
$ 1.09万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ3219/
关键词：
自己免疫疾患活性化受容体機能獲得変異 DNAM-1 一塩基多型

项目摘要

自己免疫疾患は、自己応答性T細胞により種々の臓器が傷害される疾患である。その発症には　　遺伝的要因や環境要因が複雑に関与するため、分子機序は未だ不明な点が多く、根本的な治療法は確立されていない。ゲノム解析技術の発展に伴い、自己免疫疾患の発症と関連する一塩基多型（SNP）は多数報告されている。複数の自己免疫疾患の発症と関連するSNPは、CD4陽性T細胞の機能制御分子に多く認められる。これら疾患感受性SNPが自己応答性CD4陽性T細胞を過剰活性化させる分子機序を解明することは、種々の自己免疫疾患に共通する病態形成機構を見出し、その共通機構を標的とした新規治療戦略を確立するための喫緊の課題である。DNAM-1は、T細胞やNK細胞の活性化に関与する免疫受容体である。DNAM-1のG307Sアミノ酸変異となるSNPは9種類の自己免疫疾患の発症と関連するが、G307S変異型DNAM-1が自己免疫疾患の病態形成を促進する分子メカニズムは解明されていなかった。本研究では、G307S変異がDNAM-1の機能獲得変異である可能性を見出した。G307S変異型DNAM-1は野生型DNAM-1よりもCD4陽性T細胞の炎症性サイトカイン産生及び細胞増殖を促進させた。また、G307S変異はDNAM-1とリン酸化酵素Lckの会合を増加させ、DNAM-1のシグナル伝達に関与するリン酸化Tyr322を増大させた。更に、G307S変異型DNAM-1を発現させたミエリン抗原特異的CD4陽性T細胞をマウスへ養子移入することで実験的自己免疫性脳脊髄炎を誘導したところ、野生型DNAM-1を発現させたミエリン抗原特異的CD4陽性T細胞よりもその病態を増悪させた。以上の結果から、G307S変異型DNAM-1は自己免疫疾患の病態形成を増悪させる疾患感受性SNPであることが示唆された。

自身免疫性疾病是多种器官被自身反应性T细胞损伤的疾病。由于其发病与遗传和环境因素错综复杂，许多方面的分子机制仍不清楚，也没有建立根本性的治疗方法。随着基因组分析技术的发展，许多与自身免疫性疾病发病相关的单核苷酸多态性（SNP）已被报道。在控制 CD4 阳性 T 细胞功能的分子中发现了许多与多种自身免疫性疾病发病相关的 SNP。阐明这些疾病易感性SNP过度激活自身反应性CD4+ T细胞的分子机制将有助于发现各种自身免疫性疾病的共同发病机制，以及针对这些共同机制的新治疗策略，这是建立一个紧迫的问题。 DNAM-1 是一种参与 T 细胞和 NK 细胞激活的免疫受体。 DNAM-1中的G307S氨基酸突变SNP与9种自身免疫性疾病的发病有关，但G307S突变DNAM-1促进自身免疫性疾病发病的分子机制尚未阐明。在本研究中，我们发现G307S突变可能是DNAM-1的功能获得性突变。 G307S突变体DNAM-1比野生型DNAM-1更能促进炎症细胞因子的产生和CD4阳性T细胞的细胞增殖。此外，G307S突变增加了DNAM-1与磷酸化酶Lck的关联，并增加了参与DNAM-1信号转导的磷酸化Tyr322。此外，当我们通过将表达 G307S 突变 DNAM-1 的髓磷脂抗原特异性 CD4 阳性 T 细胞过继转移到小鼠体内诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎时，野生型 DNAM-1 的表达因髓磷脂抗原特异性 CD4- 的作用而加剧。阳性 T 细胞。上述结果表明，G307S突变体DNAM-1是一种疾病敏感的SNP，会加剧自身免疫性疾病的发病。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

活性化受容体DNAM-1の機能獲得変異を基軸とした自己免疫疾患の病態形成機構の解明

基于激活受体 DNAM-1 的功能获得突变阐明自身免疫性疾病的发病机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko;Rikito Murata;Rikito Murata;村田力斗
通讯作者：
村田力斗

A gain-of-function mutation of immunoreceptor DNAM-1 exacerbates CD4+ T cell-mediated autoimmune inflammation

免疫受体 DNAM-1 的功能获得性突变加剧 CD4 T 细胞介导的自身免疫炎症

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko;Rikito Murata;Rikito Murata
通讯作者：
Rikito Murata

G307S DNAM-1 Mutation Exacerbates Autoimmune Encephalomyelitis via Enhancing CD4+ T Cell Activation

G307S DNAM-1 突变通过增强 CD4 T 细胞激活加剧自身免疫性脑脊髓炎

DOI：
10.4049/jimmunol.2200608
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Immunology
影响因子：
0
作者：
Murata Rikito;Kinoshita Shota;Matsuda Kenshiro;Kawaguchi Atsushi;Shibuya Akira;Shibuya Kazuko
通讯作者：
Shibuya Kazuko