自己免疫疾患の再発に必須の中枢神経系モノサイトの長期生存能獲得分子機構の解明

阐明自身免疫性疾病复发所必需的中枢神经系统单核细胞长期存活的分子机制

基本信息

批准号：
21K07075
负责人：
北條慎太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE）を用いた研究により、髄鞘抗原に反応する末梢Ｔ細胞が活性化した後に、中枢神経系(CNS)へと侵入することで、病態が形成されることが明らかとなっている。EAEマウスでは、CNS由来の蛋白質抗原やペプチドを免疫し、血液中に多量の自己反応性Ｔ細胞を増加させることで、末梢の免疫細胞がCNS領域へと侵入し、主に第5腰髄で局所的な炎症が引き起こされる。その結果、尾の麻痺から始まる上行性の麻痺を呈する。我々は以前に、EAEマウスにおいて末梢免疫細胞が血液脳関門を突破するための足場形成に、重力による神経刺激およびその刺激により産生されるノルアドレナリンが必要不可欠であることを実験的に証明した。さらに、EAEマウスは通常3週間程度で麻痺症状が寛解するが、感覚神経結紮などの痛み刺激によって、麻痺症状が再燃する機序も発見した。この機序について詳細に検討を行った結果、痛み刺激は一度脳の前帯状皮質で感知された後、下行性に第5腰髄の血管内皮細胞周囲にて交感神経を活性化し、EAE初発時から第5腰髄に残存していた免疫細胞を再活性化することで病態を再燃させることがわかった。実際に、血液内皮細胞に入力する交感神経刺激の遮断は、症状の再燃を抑制した。また、症状再燃に関与する中心的な免疫細胞は、MHCⅡを高発現するモノサイトであり、痛み刺激によりモノサイトとT細胞の抗原提示を介して症状が再燃することや、症状の寛解後も長期にわたってCNSにモノサイトが生存できることが明らかとなった。本研究では、CNSモノサイトの長期生存機構を分子レベルで解明し、症状再燃の抑制を介した多発性硬化症の根治的な治療法開発提示することを目的とする。

先前使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的研究是多发性硬化症的模型，表明对髓磷脂抗原反应的外周T细胞被激活，然后侵入中枢神经系统（CNS），导致病理形成。在EAE小鼠中，免疫系统被CNS衍生的蛋白质抗原和肽免疫，增加了血液中的自身反应性T细胞的量，导致外周免疫细胞进入CNS区域，从而导致局部炎症，主要在第五腰带中引起局部炎症。结果，患者从尾部瘫痪开始瘫痪。我们先前在实验上证明了重力产生的去甲肾上腺素及其刺激对于形成外周种免疫细胞的支架必不可少，以突破EAE小鼠的血脑屏障。此外，尽管EAE小鼠通常会在大约3周内解决麻痹症状，但我们发现了一种机制，在这种机制中，诸如感觉神经结扎的疼痛刺激会导致瘫痪症状复发。经过详细检查这种机制后，我们发现曾经在大脑的前扣带回皮层中检测到疼痛刺激，然后下降会激活第五腰部腰带的内皮细胞周围的交感神经系统，并重新激活免疫细胞，并在EAE的初始发作中恢复了第5次腰部的腰部，从而导致病理学，从而导致病理学。实际上，阻止对血液内皮细胞的交感神经输入抑制症状复发。此外，与症状复发有关的中央免疫细胞是高度表达MHC II的单核细胞，疼痛刺激会导致症状通过单核细胞和T细胞的抗原的表现而复发，并且已经发现单核细胞可以在症状缓解后的CN中生存。这项研究旨在阐明CNS单物质在分子水平上的长期生存机制，并通过抑制症状复发来治疗多发性硬化症。

项目成果

期刊论文数量（36）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

自己免疫疾患関連遺伝子C8orf13によるIL-6アンプを介した病態誘導機構

自身免疫性疾病相关基因C8orf13介导IL-6放大器介导的病理诱导机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
北條慎太郎;下山修平;田中勇希;渥美達也;上村大輔;村上正晃
通讯作者：
村上正晃

Gateway reflexes, neuronal circuits that regulate the gateways for autoreactive T cells in organs that have blood barriers.

网关反射，是调节具有血液屏障的器官中自身反应性 T 细胞网关的神经元回路。

DOI：
10.1093/intimm/dxab022
发表时间：
2021
期刊：
Int Immunol.
影响因子：
0
作者：
Uchida M;Yamamoto R;Matsuyama S;Murakami K;Hasebe R;Hojyo S;Tanaka Y;Murakami M.
通讯作者：
Murakami M.

Attempt to elucidate pathogenic mechanism of severe COVID-19, using a newly established stress-dependent SARS-CoV-2 infection model

尝试利用新建立的应激依赖性SARS-CoV-2感染模型来阐明重症COVID-19的致病机制