EGFR肺癌のdrug-tolerant cells形成機序解明による治療法創出

阐明EGFR肺癌耐药细胞形成机制，创造治疗方法

• 批准号: 19K23930
• 负责人: 藤井 昌学
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Okayama University (2020, 2022)National Cancer Center Japan (2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23930/
• 关键词: EGFR遺伝子変異; β-catenin経路; Drug-tolerant cells; EGFR肺がん; Drug-tolerant persisters; オシメルチニブ; β-catenin; EGFR遺伝子変異陽性肺癌; EGFR肺癌

上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子に活性型変異を有する肺腺癌に対してEGFR-TKIが奏効する。しかし、奏効した症例もほぼ例外なく耐性を獲得することから新た な治療アプローチの開発は必須である。申請者は、新たなアプローチとして耐性出現前のdrug-tolerant persisters（DTPs）の形成阻害に着目してきた。我々は すでに、β-cateninがEGFR遺伝子変異陽性肺癌において発癌に重要であること（Nakayama,S.et al,2014）を示しているが、β-cateninの制御がEGFR-TKIの耐性 にも関与することをマウスモデルを用いて検証を行った。また最近の研究にて抗アポトーシス遺伝子BCL2L1の遺伝子産物であるBCL-XLはDTPsのkey playerである ことが示唆されている。実際に、申請者らが作製したEGFR肺癌マウスモデルにおいて条件的にBCL2L1をノックアウトすることによりEGFR-TKIの耐性獲得は認めら れていないことを確認したが、実際にβ-cateninのコンディショナルノックアウトマウスにおいてもBCL-XLの発現が低下していることを確認した。また細胞株の 実験にて、β-catenin経路の阻害がDTP形成阻害することを確認し、さらにSingle cell 解析を行うことで、β-catenin経路が耐性獲得に寄与することを明らか にした（Kashima Y, Fujii M, et al., Single-cell analyses reveal diverse mechanisms of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lungcancer. Cancer Res. 2021)。現在、さらに欧文誌に投稿しており、再投稿中である。

EGFR-TKI对表皮生长因子受体（EGFR）基因中活性突变的肺腺癌有效。但是，新治疗方法的发展至关重要，因为在做出反应的情况下，几乎总是实现抵抗力。申请人的重点是抑制在抗药性出现作为一种新方法之前，抑制耐药耐受性的持久性（DTP）。我们已经表明，β-catenin对EGFR突变阳性肺癌的致癌作用很重要（Nakayama，S。等，2014），但是我们使用了控制β-catenin的小鼠模型验证了β-catenin也参与了对EGFR-TKI的抗性。最近的研究还表明，抗凋亡基因BCl2L1的基因产物BCl-XL是DTP的关键参与者。实际上，我们确认在申请人产生的EGFR肺癌的小鼠模型中，在某些条件下敲除BCL2L1来实现BCL2L1，但我们确认在β-Catenin的条件敲除小鼠中实际上降低了Bcl-XL的表达。此外，在细胞系中，我们证实，抑制β-catenin途径抑制了DTP的形成，并且通过进行单细胞分析，揭示了β-catenin途径有助于获取抵抗力（kashima y，kashima y，fujii m，fujii m，fujii m eg eg eg。肺癌。他目前正在欧洲期刊上发布更多，目前正在重新发布。

项目成果

Alternative splicing of APOBEC3D generates functional diversity and its role as a DNA mutator.

• DOI: 10.1007/s12185-020-02904-y
• 发表时间: 2020-09
• 期刊: International journal of hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Takei H;Fukuda H;Pan G;Yamazaki H;Matsumoto T;Kazuma Y;Fujii M;Nakayama S;Kobayashi IS;Shindo K;Yamashita R;Shirakawa K;Takaori-Kondo A;Kobayashi SS
• 通讯作者: Kobayashi SS

PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer.

PD-1 阻断增强了 Egfr 突变型肺癌中 Ad-SGE-REIC 触发的 CD8 T 细胞依赖性抗肿瘤免疫。

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
• 发表时间: 2023
• 期刊: Lung Cancer.
• 作者: Nakasuka T;Ohashi K;Nishii K;Hirabae A;Okawa S;Tomonobu N;Takada K;Ando C;Watanabe H;Makimoto G;Ninomiya K;Fujii M;Kubo T;Ichihara E;Hotta K;Tabata M;Kumon H;Maeda Y;Kiura K.
• 通讯作者: Kiura K.