Genetic susceptibility to radiation-induced breast cancer: establishment of an animal model for developing prevention strategy

辐射诱发乳腺癌的遗传易感性：建立动物模型以制定预防策略

• 批准号: 21H03601
• 负责人: 今岡 達彦
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03601/
• 关键词: 放射線感受性個人差; 遺伝性乳がん; 動物モデル; 発がん機序; がん予防

放射線被ばくによるがんリスクの遺伝的個人差はよくわかっていない。BRCA遺伝子変異は、保持者が比較的多く、がんリスクへの影響が大きく、放射線が作るDNA損傷の修復にも関係する。BRCA1変異のラットモデルにおける放射線がんリスクの機序を解明して予防法の基盤とするため、本年度は、同ラット及び野生型ラットを照射し、経時的に乳腺組織を採取した。また、DNA二重鎖切断の免疫染色条件を決定した。定量RT-PCR解析により、同ラットの乳腺腫瘍及び正常組織においてBrca1野生型アリルの発現量の減少が高々50%減であることを見いだし、エピジェネティックな発現抑制ではなくハプロ不全ががん発生の原因となっている可能性を示唆した。加えて、同ラット及び野生型ラットの乳がんゲノムDNAの全エクソーム解析を各2検体において実施したところ、同ラットではBrca1正常アリルの新規変異は確認されず、他のドライバー変異が腫瘍あたり1個程度、野生型ラットでは2個程度確認された。これらの結果もBrca1野生型アリルの機能喪失を伴わないハプロ不全による発がんの機序を示唆しているが、さらにデータを得て確認する必要がある。ホルモン依存性の解析においては、これまでに得ている乳がんにおいてプロゲステロン受容体の免疫染色を行い、統計学的有意差はないものの、非照射のBrca1ヘテロ欠損ラットに発生した乳がんで陽性率が非常に低いものが多い傾向を見いだした。これは、昨年度のエストロゲン受容体の結果と総合し、ホルモン非依存性の機序の関与を示唆している。ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）については全般的に低発現であり、Brca1遺伝子型との関連は見られなかった。そこで、Brca1ハプロ不全が遺伝子発現に及ぼすその他の影響を調べるため、RNAシーケンシングによるトランスクリプトーム解析実験を各2検体で実施し、解析を進めている。

由于辐射暴露导致的癌症风险的遗传个体差异尚不清楚。 BRCA基因突变相对常见，对癌症风险影响较大，并且还参与修复辐射造成的DNA损伤。为了阐明BRCA1突变大鼠模型的放射癌风险机制并将其作为预防措施的基础，今年我们对BRCA1和野生型大鼠进行了照射，并随着时间的推移收集了乳腺组织。我们还确定了 DNA 双链断裂的免疫染色条件。通过定量RT-PCR分析，我们发现Brca1野生型等位基因的表达水平在同一大鼠的乳腺肿瘤和正常组织中最多下降50%，这表明单倍体不足而不是表观遗传抑制表达是造成这种情况的原因。有人认为这可能是癌症发展的原因。此外，对同一只大鼠和野生型大鼠的乳腺癌基因组 DNA 各两个样本进行全外显子组分析，在同一只大鼠中未确认正常 Brca1 等位基因中存在新的突变，并且大约存在其他驱动因素每个肿瘤中大约有 2 个突变在野生型大鼠中得到证实。这些结果还表明，由于单倍体不足而导致的致癌机制不涉及 Brca1 野生型等位基因的功能丧失，但需要进一步的数据来证实这一点。在激素依赖性分析中，我们对迄今为止获得的乳腺癌中的孕酮受体进行了免疫染色，虽然没有统计学上的显着差异，但在未照射的Brca1杂种缺陷大鼠中发生的乳腺癌中，阳性率非常高。我们发现很多人都有低分的倾向。这与去年的雌激素受体结果结合起来，表明涉及一种独立于激素的机制。人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的表达普遍较低，且未观察到与 Brca1 基因型的相关性。因此，为了研究Brca1单倍体不足对基因表达的其他影响，我们正在对两个样本分别进行RNA测序的转录组分析实验，并继续进行分析。

项目成果

Darapladib, an inhibitor of Lp-PLA2, sensitizes cancer cells to ferroptosis by remodeling lipid metabolism

Darapladib 是一种 Lp-PLA2 抑制剂，通过重塑脂质代谢使癌细胞对铁死亡敏感

• DOI: 10.1101/2023.04.08.536136
• 发表时间: 2023-04-09
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Mihee Oh;S. Jang;Ji;Jong Woo Kim;Youngae Jung;Jinho Seo;Tae;Eunji Jang;H. Son;Da;Min Wook Kim;Kwon;Kyoung;W. Kim;Kwang;Yong;B. Han;Sang Chul Lee;Geum;Eun
• 通讯作者: Eun

BRCA1 haploinsufficiency promotes chromosomal amplification under Fenton reaction-based carcinogenesis through ferroptosis-resistance

BRCA1单倍体不足通过铁死亡抗性促进芬顿反应致癌作用下的染色体扩增

• DOI: 10.1016/j.redox.2022.102356
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 11.4
• 作者: Kong Yingyi;Akatsuka Shinya;Motooka Yashiro;Zheng Hao;Cheng Zhen;Shiraki Yukihiro;Mashimo Tomoji;Imaoka Tatsuhiko;Toyokuni Shinya
• 通讯作者: Toyokuni Shinya

Copenhagen Rats Display Dominantly Inherited Yet Non-uniform Resistance to Spontaneous, Radiation-induced, and Chemically-induced Mammary Carcinogenesis

哥本哈根大鼠对自发性、辐射诱导和化学诱导的乳腺癌表现出显性遗传但不均匀的抵抗力

• DOI: 10.21873/anticanres.15720
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2
• 作者: NISHIMURA MAYUMI;IMAOKA TATSUHIKO;DAINO KAZUHIRO;NISHIMURA YUKIKO;KOKUBO TOSHIAKI;TAKABATAKE MASARU;KAKINUMA SHIZUKO;SHIMADA YOSHIYA
• 通讯作者: SHIMADA YOSHIYA

Brca1L63X/+ rats exhibit radiation-associated increase in mammary carcinogenesis retaining Brca1 heterozygosity

Brca1L63X/大鼠表现出辐射相关的乳腺癌发生增加，并保留 Brca1 杂合性

• 发表时间: 2021
• 作者: Imaoka Tatsuhiko ; Daino Kazuhiro ; Nishimura Mayumi ; Arai Masami ; Saito Mitsue ; Shimada Yoshiya ; Kakinuma Shizuko
• 通讯作者: Kakinuma Shizuko

BRCA1 haploinsufficiency impairs iron metabolism to promote chrysotile‐induced mesothelioma via ferroptosis resistance

BRCA1单倍体不足损害铁代谢，通过铁死亡抵抗促进温石棉诱导的间皮瘤

• DOI: 10.1111/cas.15705
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.7
• 作者: Luo Yaguang;Akatsuka Shinya;Motooka Yashiro;Kong Yingyi;Zheng Hao;Mashimo Tomoji;Imaoka Tatsuhiko;Toyokuni Shinya
• 通讯作者: Toyokuni Shinya