The roles of adipocytes in stemness regulation

脂肪细胞在干性调节中的作用

• 批准号: 21H02769
• 负责人: 下野 洋平
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02769/
• 关键词: 脂肪細胞; がん幹細胞; 組織発生; がん転移; 自然免疫; アディプシン; 乳腺組織発生; 肝細胞増殖因子

脂肪細胞はエネルギーの貯蔵や代謝に働くほか、各種のアディポカインの分泌を介してさまざまな生体機能を制御する。私たちは脂肪組織がアディポカインの分泌を介してがん幹細胞性を亢進することを見出した。本研究では、結合組織の一員として全身に分布する脂肪細胞が、「幹細胞性」の制御を通じて正常組織形成、がん発生、およびがん転移の三局面で働く仕組みを解明する。本年度は、アディプシン・ノックアウトマウスを解析して、乳腺組織発生に脂肪細胞およびその分泌因子アディプシンが関与することを見出した。さらに、アディプシンをはじめとしたアディポカインが、乳がんや卵巣がんなどのがん幹細胞性を促進する多面的な分子機構を明らかにした。１．正常乳腺発生におけるアディプシンの役割：発生および妊娠時の乳腺構造をホールマウント染色により解析した。アディプシン・ノックアウトでも乳管自体は形成されるが、その分岐や伸長などに異常が起こる可能性が示唆された。そこでその機構をさらに解明するため、乳腺上皮のフローサイトメトリー解析による乳腺上皮細胞分画の検討などを進めている。２．アディプシンによる多面的ながん幹細胞性制御機構：アディプシンがオートクライン制御因子として乳腺脂肪細胞からの肝細胞増殖因子（HGF）の分泌を促進することを見出した。HGFは、乳がん異種移植腫瘍（PDX）細胞のスフェア形成能を増加し、がん幹細胞遺伝子の発現を亢進し、アディプシン・ノックアウト脂肪細胞と共移植した乳がんPDX細胞の腫瘍形成能を回復させた。３．卵巣がんをモデルとした転移促進機構解析：卵巣がんは脂肪組織に富む大網などの腹膜組織に転移指向性がある。がん患者手術検体より腹膜脂肪細胞を分離し、その分泌因子を同定した。さらに、その分泌因子の発現抑制や酵素活性変異体の導入によりがん幹細胞と脂肪細胞の相互作用が促進される分子機構を解明した。

除了参与能量储存和代谢外，脂肪细胞还通过分泌各种脂肪因子来控制各种生物功能。我们发现脂肪组织通过脂肪因子的分泌促进癌症干细胞。在这项研究中，我们将阐明脂肪细胞作为结缔组织的成员，分布于全身，通过“干性”的调节，在正常组织形成、癌症发展和癌症转移三个方面发挥作用的机制。今年，我们分析了adipsin基因敲除小鼠，发现脂肪细胞及其分泌因子adipsin参与乳腺组织发育。此外，我们还揭示了脂肪因子（包括脂肪素）促进乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的癌症干细胞的多方面分子机制。 1. Adipsin 在正常乳腺发育中的作用：通过整体染色分析发育和妊娠期间的乳腺结构。尽管乳腺导管本身即使在adipsin敲除中也会形成，但有人认为它们的分支和伸长可能会出现异常。因此，为了进一步阐明其机制，我们目前正在通过乳腺上皮的流式细胞术分析来研究乳腺上皮细胞组分。 2. adipsin 对癌症干性的多方面控制机制：我们发现 adipsin 作为自分泌调节剂促进乳腺脂肪细胞分泌肝细胞生长因子（HGF）。 HGF增加了乳腺癌异种移植肿瘤（PDX）细胞的成球能力，增强了癌症干细胞基因的表达，并恢复了与adipsin敲除脂肪细胞共移植的乳腺癌PDX细胞的致瘤能力。 3.以卵巢癌为模型的促转移机制分析：卵巢癌有向大网膜等富含脂肪组织的腹膜组织转移的倾向。我们从癌症患者的手术标本中分离出腹膜脂肪细胞，并鉴定了它们的分泌因子。此外，我们阐明了通过抑制分泌因子的表达和引入酶活性突变体来促进癌症干细胞和脂肪细胞之间相互作用的分子机制。

项目成果

Adipose-derived stem cells enhance human breast cancer growth and cancer stem cell-like properties through adipsin

脂肪干细胞通过脂肪素增强人类乳腺癌的生长和癌症干细胞样特性

• DOI: 10.1038/s41388-018-0477-8
• 发表时间: 2018-09-03
• 期刊: Oncogene
• 影响因子: 8
• 作者: H. Goto;Y. Shimono;Y. Funakoshi;Y. Imamura;M. Toyoda;N. Kiyota;S. Kono;S. Takao;T. Mukohara;H. Minami
• 通讯作者: H. Minami

Progress in the application of organoids to breast cancer research

类器官在乳腺癌研究中的应用进展

• DOI: 10.1111/jcmm.15216
• 发表时间: 2020-04-13
• 期刊: Journal of Cellular and Molecular Medicine
• 影响因子: 5.3
• 作者: Liping Yang;Baoer Liu;Haodong Chen;Rui Gao;Kanghua Huang;Q. Guo;Feng Li;Weicai Chen;Jinsong He
• 通讯作者: Jinsong He

Upregulation of BMI1-suppressor miRNAs (miR-200c, miR-203) during terminal differentiation of colon epithelial cells

结肠上皮细胞终末分化过程中 BMI1 抑制 miRNA（miR-200c、miR-203）的上调

• DOI: 10.1007/s00535-022-01865-9
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.3
• 作者: Hisamori Shigeo;Mukohyama Junko;Koul Sanjay;Hayashi Takanori;Rothenberg Michael Evan;Maeda Masao;Isobe Taichi;Valencia Salazar Luis Enrique;Qian Xin;Johnston Darius Michael;Qian Dalong;Lao Kaiqin;Asai Naoya;Kakeji Yoshihiro;Gennarino Vincenzo Aless;ro;S
• 通讯作者: S

Adipsin-dependent HGF secretion from adipocytes promotes cancer stem cell properties in breast cancer cells.

脂肪细胞分泌的脂肪素依赖性 HGF 可促进乳腺癌细胞中的癌症干细胞特性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Mizuno M; Khaledian B; Maeda M; Takusagawa S; Yano M; Asai N; Shimono Y.
• 通讯作者: Shimono Y.

Adipocytes enhance cancer stem cell-like properties in ovarian cancers through MCP1.

脂肪细胞通过 MCP1 增强卵巢癌中的癌症干细胞样特性。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yano M; Maeda M; Nishio E; Takusagawa S; Suzuki M; Asai N; Fujii T; Saya H; Shimono Y.
• 通讯作者: Shimono Y.