脂肪酸による新規ミトコンドリア機能制御機構の解明と生活習慣病の予防・治療への応用

阐明脂肪酸调控线粒体功能的新机制及其在生活方式相关疾病防治中的应用

基本信息

批准号：
21H03371
负责人：
松坂賢
金额：
$ 11.15万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03371/
关键词：
脂肪酸伸長酵素ミトコンドリア肝臓脂肪組織

项目摘要

生活習慣病の発症原因としてミトコンドリア機能障害が注目されている。本研究では、脂肪肝およびベージュ脂肪細胞のミトコンドリアの形態・機能・品質管理における脂肪酸伸長酵素Elovl6の意義を明らかにし、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病やミトコンドリア機能障害を基盤とした様々な疾患の病態基盤の解明や新規予防法・治療法の開発を目指している。これまでに、肥満・脂肪肝モデルob/obマウスと肝細胞特異的Elovl6欠損マウスの交配動物を作製し、肝細胞におけるElovl6の欠損が脂肪肝におけるミトコンドリアの形態的・機能的異常を改善すること、それがミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピンの脂肪酸組成変化と相関することを明らかにした。また、ミトコンドリアが豊富な褐色脂肪組織において、寒冷刺激やβ3アドレナリン受容体刺激によりElovl6の発現が増加すること、このときElovl6欠損マウスではミトコンドリア活性化が減弱することを明らかにした。さらに、その代償機構として、Elovl6欠損マウスではベージュ脂肪細胞が豊富な皮下脂肪組織の重量が増加するとともに、UCP1非依存的な熱産性能が亢進することを明らかにした。

线粒体功能障碍作为生活方式相关疾病的一个原因引起了人们的关注。在本研究中，我们阐明了脂肪酸延伸酶Elovl6在控制脂肪肝和米色脂肪细胞线粒体的形态、功能和质量方面的意义，旨在阐明基于线粒体功能障碍的各种疾病的病理基础，并开发线粒体功能障碍。新的预防和治疗方法。迄今为止，我们已经培育出肥胖/脂肪肝模型ob/ob小鼠和肝细胞特异性Elovl6缺陷小鼠的杂交动物，并证明肝细胞中Elovl6缺陷可改善脂肪肝中线粒体的形态和功能异常。这与心磷脂（一种线粒体特异性磷脂）的脂肪酸组成的变化有关。我们还发现，在冷刺激和 β3 肾上腺素能受体刺激下，富含线粒体的棕色脂肪组织中 Elovl6 的表达增加，并且 Elovl6 缺陷小鼠的线粒体激活减弱。此外，作为一种补偿机制，我们发现在 Elovl6 缺陷小鼠中，富含米色脂肪细胞的皮下脂肪组织的重量增加，并且不依赖 UCP1 的产热性能增强。