新規脂肪酸伸長酵素の生体内における機能ならびに病態への関与

新型脂肪酸延伸酶的体内功能及其与病理状况的关系

基本信息

批准号：
18790610
负责人：
松坂賢
金额：
$ 2.18万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

脂肪酸伸長酵素Elov16はn-9およびn-7系の炭素数12-16の飽和および一価不飽和脂肪酸の鎖長伸長をつかさどり、炭素数18以上の長鎖脂肪酸の合成に重要である。Elov16の生体内での酵素作用や生理的役割を解明するためにElov16ノックアウト(KO)マウスを作製し、解析した。その結果、生体内においても本酵素が炭素数16から18への鎖長伸長(パルミチン酸(C16:0)からステアリン酸(C18:0)、パルミトオレイン酸(C16:1n-7)からバクセン酸(C18:1n-7)を担うことが確認され,またこれに伴い炭素数16以下の脂肪酸の増加、炭素数18以上の脂肪酸の減少、不飽和/飽和脂肪酸比(C16:1/C16:0)の増加など、種々の興味深い脂肪酸組成の変化を認めた。さらにElovl6KOマウスはエネルギー代謝関連遺伝子発現が変化し,高脂肪食負荷や肥満モデルob/obマウスとの交配により野生型マウスと同様に肥満、脂肪肝を示すが、野生型マウスに比べて耐糖能異常・インスリン抵抗性を惹起しにくく、生活習慣病病態の改善が認められた。このとき脂肪酸組成の変動が最も顕著な臓器であった肝臓では、SREBP-1c 発現が抑制され、主要なインスリンシグナルメディエーターであるIRS-2の発現増加とプロテインキナーゼCεの抑制がおこり、結果としてAktシグナルが充進し、インスリン感受性が維持された。したがってこのマウスのエネルギー代謝解析により、Elov16 の変動による脂肪酸組成の変化がエネルギー代謝遺伝子発現の重要な決定因子であり、生活習慣病発症のカギを握ることが示された。すなわち、肝臓の脂肪酸組成は、細胞のエネルギーバランスとは関係なく作用する新たなインスリン感受性決定因子であると考えられ、その制御は新たな生活習慣病治療法となる可能性がある。

脂肪酸延长酶Elov16负责12-16个碳原子的n-9和n-7饱和及单不饱和脂肪酸的链延长，对于18个或更多碳原子的长链脂肪酸的合成很重要。为了阐明 Elov16 在体内的酶作用和生理作用，我们生成并分析了 Elov16 敲除（KO）小鼠。因此，该酶还可用于体内将链从 16 个碳原子延长至 18 个碳原子（从棕榈酸 (C16:0) 到硬脂酸 (C18:0)、从棕榈油酸 (C16:1n-7)酸（C）。 18:1n-7)，碳原子数16以下的脂肪酸增加，碳原子数18以上的脂肪酸减少，不饱和/饱和脂肪酸比例(C16:1 /C16:0）。此外，与野生型小鼠相比，Elovl6KO小鼠在喂食高脂肪饮食或与肥胖模型ob/ob小鼠杂交时，表现出与能量代谢相关的基因表达的变化，并且表现出与野生型小鼠类似的肥胖和脂肪肝。型小鼠中，葡萄糖不耐症和胰岛素抵抗发生的可能性较小，与生活方式相关的疾病病理学也得到改善。此时，脂肪酸组成变化最显着的器官肝脏中存在SREBP-1c。这导致 IRS-2（一种主要的胰岛素信号传导介质）表达增加，并抑制蛋白激酶 Cε，从而增强 Akt 信号传导并通过 Elov16 维持该小鼠的胰岛素敏感性。研究表明，由于肝脏的波动而导致的脂肪酸组成的变化是能量代谢基因表达的重要决定因素，并且是生活方式相关疾病发生的关键。换句话说，肝脏的脂肪酸组成它独立于细胞能量平衡，被认为是一种新的胰岛素敏感性决定因素，其控制可能为生活方式相关疾病提供新的治疗方法。