SGLT2阻害剤の肝癌微小環境への影響

SGLT2抑制剂对肝癌微环境的影响

• 批准号: 22K16059
• 负责人: 中野 暖
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16059/
• 关键词: 肝臓癌; SGLT2; SGLT2阻害剤; 脂肪酸代謝; 電子伝達系; プリン、ピリミジン経路; ミトコンドリア; ケモカイン; 背景肝

これまでに我々は肝癌細胞株のミトコンドリア内にSGLT2が発現している事、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することで肝癌細胞株の増殖が抑制される事、肝癌細胞株の増殖抑制効果が、アポトーシスではなく、細胞周期の低下による増殖能の低下によるものであること、さらにメタボローム解析にてSGLT2阻害剤は複数の代謝経路を変更させる効果を確認した。さらに詳細に代謝経路の変化を追求するためにプロテオーム解析を同様の実験系で行い、2つのオミックス解析を用いることでより詳細な代謝の変化を確認した。明らかに変化した経路として、１）電子伝達系、２）脂肪酸代謝経路、３）DNA合成経路であるピリン、ピリミジン経路、の3経路が主に代謝の変化を起こしていることを明らかとした。さらに我々は、病理部と共同で研究を行うことでヒトの組織を用いてSGLT2の発現についての確認を行った。腎臓の近位尿細管以外にも、心筋組織、脾臓組織、正常ヒト肝組織にもSGLT2が発現していることが確認できた。さらには胆管細胞にもSGLT2が発現していることが確認できた。一方でMultiplex解析を用い、肝細胞株であるHep3BおよびHuh7において、共にSGLT2阻害剤投与群とコントロール群におけるケモカインの発現量を比較した。その結果、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することでCXCL1, 8, 10, M-CSFといった癌増殖に関与するサイトカインが減少することが明らかとなった。これらのことからSGLT2阻害剤は肝細胞癌を直接的および間接的に増殖抑制を起こす可能性が示唆された。

迄今为止，我们已经证实，在肝癌细胞系的线粒体中表达了SGLT2，该线粒体对肝癌细胞系的施用SGLT2抑制剂抑制了肝癌细胞系的生长，这是抑制肝癌细胞系的生长的作用，这是由于细胞在延伸效应中的降低而导致的，并且使用了降低的效果，并抑制了SG的效应，并抑制了SG的效应，并抑制了SG的效果，并抑制了SG的效果。抑制剂改变了多种代谢途径。为了进一步探索代谢途径的变化，在类似的实验系统中进行了蛋白质组分析，并通过使用两个OMICS分析，确认了更详细的代谢变化。已经揭示了三个明显改变的途径：1）电子传输系统，2）脂肪酸代谢途径和3）DNA合成途径，吡啶和嘧啶途径主要引起新陈代谢变化。此外，我们与病理学系合作进行了研究，以确认使用人体组织的SGLT2表达。有人证实，除了肾脏的近端小管外，SGLT2在心肌组织，脾脏组织和正常的人肝组织中表达。此外，已经证实SGLT2在胆管细胞中也表达。另一方面，使用多重分析，在SGLT2抑制剂辅助剂组和对照组中比较了肝细胞线HEP3B和HUH7的趋化因子的表达水平。结果，据表明，施用SGLT2抑制剂对肝癌细胞系的施用可降低涉及癌症生长的细胞因子，例如CXCL1、8、10和M-CSF。这些表明SGLT2抑制剂可能直接和间接抑制肝细胞癌。

项目成果

SGTL2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprograming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: a Metabolomic and Proteomic Analysis

SGTL2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖;Nakano Dan;中野 暖;Nakano D
• 通讯作者: Nakano D

SGLT2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprogramming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: A Metabolomic and Proteomic Analysis

SGLT2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖;Nakano Dan
• 通讯作者: Nakano Dan

SGLT2阻害剤がNASHマウスモデルの肝癌の増殖に及ぼす影響：メタボロームとプロテオームを用いたMulti-omics 解析

SGLT2抑制剂对NASH小鼠模型肝癌生长的影响：使用代谢组和蛋白质组的多组学分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野 暖
• 通讯作者: 中野 暖

SGLT2阻害剤がヒト肝癌細胞株の増殖と代謝におよぼす影響

SGLT2抑制剂对人肝癌细胞增殖和代谢的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Makoto Okabe;Minoru Matsuura;Hiroki Kitamoto,Satoshi Yamada,Yusuke Honzawa;Shuji Yamamoto;Hiroshi Seno;Shigenobu Kishino;Jun Ogawa;中野 暖
• 通讯作者: 中野 暖