SGLT2阻害剤の肝癌微小環境への影響

SGLT2抑制剂对肝癌微环境的影响

基本信息

批准号：
22K16059
负责人：
中野暖
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

これまでに我々は肝癌細胞株のミトコンドリア内にSGLT2が発現している事、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することで肝癌細胞株の増殖が抑制される事、肝癌細胞株の増殖抑制効果が、アポトーシスではなく、細胞周期の低下による増殖能の低下によるものであること、さらにメタボローム解析にてSGLT2阻害剤は複数の代謝経路を変更させる効果を確認した。さらに詳細に代謝経路の変化を追求するためにプロテオーム解析を同様の実験系で行い、2つのオミックス解析を用いることでより詳細な代謝の変化を確認した。明らかに変化した経路として、１）電子伝達系、２）脂肪酸代謝経路、３）DNA合成経路であるピリン、ピリミジン経路、の3経路が主に代謝の変化を起こしていることを明らかとした。さらに我々は、病理部と共同で研究を行うことでヒトの組織を用いてSGLT2の発現についての確認を行った。腎臓の近位尿細管以外にも、心筋組織、脾臓組織、正常ヒト肝組織にもSGLT2が発現していることが確認できた。さらには胆管細胞にもSGLT2が発現していることが確認できた。一方でMultiplex解析を用い、肝細胞株であるHep3BおよびHuh7において、共にSGLT2阻害剤投与群とコントロール群におけるケモカインの発現量を比較した。その結果、SGLT2阻害剤を肝癌細胞株に投与することでCXCL1, 8, 10, M-CSFといった癌増殖に関与するサイトカインが減少することが明らかとなった。これらのことからSGLT2阻害剤は肝細胞癌を直接的および間接的に増殖抑制を起こす可能性が示唆された。

迄今为止，我们已经证明SGLT2在肝癌细胞系的线粒体中表达，对肝癌细胞系施用SGLT2抑制剂可以抑制肝癌细胞系的增殖，从而抑制肝癌细胞系的生长。然而，我们证实这是由于细胞周期减少导致增殖能力下降，而不是细胞凋亡，此外，代谢组分析证实SGLT2抑制剂具有改变多种代谢途径的作用。为了更详细地追踪代谢途径的变化，在类似的实验系统中进行了蛋白质组分析，并使用两次组学分析来确认更详细的代谢变化。结果表明，明显改变的三个途径是：1）电子传递链，2）脂肪酸代谢途径，以及3）吡啶和嘧啶途径，即DNA合成途径。此外，通过与病理学系合作进行研究，我们利用人体组织证实了SGLT2的表达。除肾近曲小管外，SGLT2还被证实在心肌组织、脾组织和正常人肝脏组织中表达。此外，证实SGLT2也在胆管细胞中表达。另一方面，我们使用多重分析，比较了肝细胞系Hep3B和Huh7中SGLT2抑制剂施用组和对照组中趋化因子的表达水平。结果显示，对肝癌细胞系施用 SGLT2 抑制剂可减少参与癌症生长的细胞因子，例如 CXCL1、8、10 和 M-CSF。这些结果表明SGLT2抑制剂可能直接或间接抑制肝细胞癌的生长。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

SGTL2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprograming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: a Metabolomic and Proteomic Analysis

SGTL2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野　暖;Nakano Dan;中野　暖;Nakano D
通讯作者：
Nakano D

SGLT2 Inhibitor Suppressed Proliferation of Hepatocellular Carcinoma via Regulation of Metabolic Reprogramming and Tumor- Releasing Chemokines/Cytokines: A Metabolomic and Proteomic Analysis

SGLT2 抑制剂通过调节代谢重编程和肿瘤释放趋化因子/细胞因子抑制肝细胞癌的增殖：代谢组学和蛋白质组学分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野　暖;Nakano Dan
通讯作者：
Nakano Dan

SGLT2阻害剤がNASHマウスモデルの肝癌の増殖に及ぼす影響：メタボロームとプロテオームを用いたMulti-omics 解析

SGLT2抑制剂对NASH小鼠模型肝癌生长的影响：使用代谢组和蛋白质组的多组学分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakano D;Kawaguchi T;Tsutsumi T;Hayakawa M;Yoshio S;Koga H;Torimura T.;中野　暖
通讯作者：
中野　暖

SGLT2阻害剤がヒト肝癌細胞株の増殖と代謝におよぼす影響

SGLT2抑制剂对人肝癌细胞增殖和代谢的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Makoto Okabe;Minoru Matsuura;Hiroki Kitamoto,Satoshi Yamada,Yusuke Honzawa;Shuji Yamamoto;Hiroshi Seno;Shigenobu Kishino;Jun Ogawa;中野　暖
通讯作者：
中野　暖