細胞内コレステロールを基軸とした炎症慢性化の基盤的研究

基于细胞内胆固醇的慢性炎症基础研究

• 批准号: 21H03366
• 负责人: 早川 清雄
• 金额: $ 10.73万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03366/
• 关键词: 炎症; マクロファージ; 自然免疫; コレステロール; 脂質; TLR; 炎症応答; 自然免疫シグナル

脂質は、効率のよいエネルギー源となるのみならず、ホルモンや細胞膜の材料として必須な因子であると同時に、その代謝異常(脂質異常症)は動脈硬化症・糖尿病・慢性腎臓病などの疾患と密接に関わっていることが明らかとなっている。そこで本課題では、病態の発症や進展と密接に関連するマクロファージに着目し、細胞内コレステロールが、TLRs-Myd88経路を介する炎症反応をダイレクトに制御(活性化)するメカニズムの解明を目指している。細胞内に蓄積するコレステロールを、慢性炎症の新たな調節因子と位置づけ、細胞内コレステロールを軸とした炎症誘導メカニズムを理解し、マクロファージの細胞内コレステロールを標的とした動脈硬化治療や予防につなげる基盤的研究を進めた。これまでの解析結果から、炎症応答の増強には、急速な細胞内コレステロールの蓄積が関与していることが明らかとなった。そこで、炎症応答のシグナルがどのような経路で活性化されるのか、免疫沈降法およびウェスタンブロッティングで解析したところ、炎症シグナルの細胞内アダプター分子であるMyd88のオリゴマー形成にコレステロールが関与していることがわかってきた。実際、異なるタグを付加したMyd88を用いた解析において、ポリロタキサンで処理した細胞では、Myd88のオリゴマー形成が抑制された。Myd88欠損マウスを用いた動脈硬化形成と炎症応答に関する報告からも（Nature Med, 2004）、Myd88を中心としたコレステロールが関わる炎症応答の制御機構が示唆された。

脂质不仅是有效的能量来源，而且是作为激素和细胞膜的物质的重要因素，代谢异常（血脂异常）与动脉硬化、糖尿病、慢性肾病等疾病密切相关。 。因此，在本项目中，我们关注与病理状况的发生和进展密切相关的巨噬细胞，旨在阐明细胞内胆固醇通过TLRs-Myd88通路直接控制（激活）炎症反应的机制。我们将细胞内积累的胆固醇定位为慢性炎症的新调节剂，并了解以细胞内胆固醇为中心的炎症诱导机制，这对于通过靶向巨噬细胞中的细胞内胆固醇来治疗和预防动脉粥样硬化至关重要。先前的分析结果表明，细胞内胆固醇的快速积累与炎症反应的增强有关。因此，我们通过免疫沉淀和蛋白质印迹分析了炎症反应信号被激活的途径，发现胆固醇参与了Myd88的寡聚化，Myd88是我逐渐了解的炎症信号的细胞内衔接分子。事实上，在使用具有不同标签的 Myd88 进行的分析中，在用聚轮烷处理的细胞中 Myd88 寡聚化受到抑制。使用 Myd88 缺陷小鼠进行的动脉硬化形成和炎症反应的报告（Nature Med，2004）也提出了以 Myd88 为中心的涉及胆固醇的炎症反应的调节机制。

项目成果

Cyclic stretch regulates immune responses via tank-binding kinase 1 expression in macrophages.

• DOI: 10.1002/2211-5463.13526
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: FEBS OPEN BIO
• 影响因子: 2.6
• 作者: Nakagawa, Anna;Hayakawa, Sumio;Cheng, Yinglan;Honda, Azusa;Yuzawa, Ryo;Ogawa, Rei;Oishi, Yumiko
• 通讯作者: Oishi, Yumiko

Antitumor effect of memantine is related to the formation of the splicing isoform of GLG1, a decoy FGF?binding protein

美金刚的抗肿瘤作用与 FGF 结合蛋白诱饵 GLG1 剪接亚型的形成有关

• DOI: 10.3892/ijo.2022.5370
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Journal of Oncology
• 影响因子: 5.2
• 作者: Yamaguchi Fumio;Hayakawa Sumio;Kawashima Shota;Asakura Takayuki;Oishi Yumiko
• 通讯作者: Oishi Yumiko

Cellular cholesterol contributes to the innate immune response via Myd88

细胞胆固醇通过 Myd88 促进先天免疫反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Sumio Hayakawa;Atsushi Tamura;Yinglan Cheng;Yumiko Oishi
• 通讯作者: Yumiko Oishi

Activated cholesterol metabolism is integral for innate macrophage responses by amplifying Myd88 signaling.

• DOI: 10.1172/jci.insight.138539
• 发表时间: 2022-11-22
• 期刊: JCI INSIGHT
• 影响因子: 8
• 作者: Hayakawa, Sumio;Tamura, Atsushi;Nikiforov, Nikita;Koike, Hiroyuki;Kudo, Fujimi;Cheng, Yinglan;Miyazaki, Takuro;Kubekina, Marina;Kirichenko, Tatiana, V;Orekhov, Alexander N.;Yui, Nobuhiko;Manabe, Ichiro;Oishi, Yumiko
• 通讯作者: Oishi, Yumiko