Development of novel therapies targeting the interaction between tumor cells and their unique microenvironments for hematological malignancies

针对血液恶性肿瘤的肿瘤细胞与其独特的微环境之间的相互作用开发新疗法

• 批准号: 21H02950
• 负责人: 国崎 祐哉
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02950/
• 关键词: 腫瘍微小環境; 造血器腫瘍; 骨髄微小環境; 間葉系幹細胞; 造血微小環境; 幹細胞; 微小環境; 概日リズム

造血幹細胞ニッチの構成細胞の１つである間葉系幹細胞は血管を包囲する形で「pericyte」として存在し、多分化能、組織再生能を持つことに加えて、造血幹細胞の維持に必須の因子を多く産生することで、造血幹細胞と間葉系幹細胞の相互作用が骨髄造血を維持するために非常に重要であることが明らかとなっている。更に、加齢にともなう造血機能の低下の原因として、骨髄微小環境の加齢に伴う機能的変化という外的要因が注目されている。マウスモデルを用いた実験で、細胞傷害や加齢は、「ニッチ」を構成する間葉系細胞に炎症性変化を起こすことで、造血器腫瘍発症の母地（造血幹前駆細胞の悪性形質転換やクローン選択を促進する「変異原性微小環境」）を形成する可能性が示唆されている。逆に、白血病細胞が造血幹細胞ニッチを質的に変化させることで、白血病細胞に有利な機能を持つ骨髄微小環境（白血病ニッチ）を形成することも示されている。造血器腫瘍モデルマウスを用いて、「pericyte」と血管内皮細胞(細動脈と骨髄洞)との相互作用がどの様に変化するかを詳細に解析することにより、腫瘍動態に影響を与える因子を特定し、微小環境の修飾による造血器腫瘍制御法を開発することを目的として研究を行っている。これまでに、白血病モデルマウス骨髄の「pericyte」において、特異的に発現が増加する因子を同定することが出来た。また、白血病細胞が概日リズム遺伝子の制御を強く受けている、という2つの特性を踏まえ、概日リズムスクリーニングにより抗白血病作用を持つ化合物を同定している。さらに、この新規化合物の構造を基に、マウス体内でより安定して存在することのできる誘導体の作製にも成功し、マウス白血病もモデルを用いた抗腫瘍効果を確認する実験へ繋ぐことが出来た。

间充质干细胞是造血干细胞微环境的组成细胞之一，以血管周围的“周细胞”的形式存在，除了具有多能性和组织再生能力外，还具有维持造血干细胞的能力。已经清楚的是，造血干细胞和间充质干细胞之间的相互作用通过产生大量因子对于维持骨髓造血极其重要。此外，随着年龄的增长，骨髓微环境的功能变化等外部因素作为与年龄相关的造血功能下降的原因而受到关注。使用小鼠模型进行的实验表明，细胞损伤和衰老会诱导构成“生态位”的间充质细胞发生炎症变化，从而导致造血肿瘤（造血干祖细胞的恶性转化）的形成。促进克隆选择的“诱变微环境”。相反，也有研究表明，白血病细胞质地改变了造血干细胞生态位，创造了具有对白血病细胞有利的功能的骨髓微环境（白血病生态位）。使用造血肿瘤模型小鼠，我们将详细分析“周细胞”和血管内皮细胞（小动脉和骨髓窦）之间的相互作用如何变化，从而阐明影响肿瘤动态的因素。我们正在进行研究，目的是确定。开发通过改变微环境来控制造血肿瘤的方法。到目前为止，我们已经能够鉴定出一种在白血病模型小鼠的骨髓“周细胞”中表达特异性增加的因子。此外，基于白血病细胞受昼夜节律基因强烈调控的两个特点，我们正在通过昼夜节律筛选来鉴定具有抗白血病作用的化合物。此外，基于这种新化合物的结构，我们成功地创造了一种可以在小鼠体内更稳定存在的衍生物，并且我们能够使用小鼠白血病模型进行实验来确认其抗肿瘤效果。

项目成果

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
• 发表时间: 2022-04-12
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis

• DOI: 10.1007/s12185-022-03348-2
• 发表时间: 2022-05-06
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Mori, Yasuo;Harada, Takuya;Miyamoto, Toshihiro
• 通讯作者: Miyamoto, Toshihiro

Granulocyte collection by polymorphonuclear cell-targeting apheresis with medium-molecular-weight hydroxyethyl starch

使用中等分子量羟乙基淀粉进行多形核细胞靶向分离术收集粒细胞

• DOI: 10.1007/s12185-021-03207-6
• 发表时间: 2021
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Henzan Tomoko;Yamauchi Takuji;Yamanaka Ikumi;Sakoda Teppei;Semba Yuichiro;Hayashi Masayasu;Kikushige Yoshikane;Mishima Hiroyuki;Ishimura Masataka;Koga Yuhki;Miyamoto Toshihiro;Ohga Shouichi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro;Kunisaki Yuya
• 通讯作者: Kunisaki Yuya

Optimization of lymphapheresis for manufacturing autologous CAR-T cells

• DOI: 10.1007/s12185-021-03191-x
• 发表时间: 2021-07-17
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Yamanaka, Ikumi;Yamauchi, Takuji;Kunisaki, Yuya
• 通讯作者: Kunisaki, Yuya