間葉系幹細胞の分化異常が引き起こす造血不全の病態解析

间充质干细胞分化异常所致造血功能障碍的病理分析

基本信息

批准号：
21K16258
负责人：
林康貴
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16258/
关键词：
骨髄微小環境骨髄異形成症候群間葉系幹細胞造血器腫瘍

项目摘要

本研究では、造血器腫瘍により造血幹細胞（HSC）支持能を障害されたMSCの亜集団構成変化から病態の中心となる細胞集団を見出し、そのHSC支持メカニズム解明を通じて正常造血回復への新しいアプローチの探索を行っている。これまでに複数の造血器腫瘍モデルマウスを用いた骨髄MSCのscRNA-seq解析を実施し、MSCマーカーの一つであるLeptin receptor遺伝子高発現（Lepr-high）の亜集団において顕著なニッチ因子の発現低下や骨芽細胞系列への分化抑制が認められ、それにより骨芽細胞系列にコミットした亜集団が著減することを明らかにした。これらの知見から、Lepr-high MSC亜集団は造血器腫瘍の病態に鍵となる役割を果たしており、その機能異常を司る制御因子は有望な治療標的になると考えられた。そこでMSCのscATAC-seq解析を実施することでニッチ因子発現制御機構を検討した。その結果、Lepr-high亜集団で顕著なクロマチン状態の変化が見られ、特に影響が顕著であったCxcl12においてエンハンサーと考えられる領域の活性低下が造血器腫瘍モデルで確認された。当該領域はヒトでも保存されており、健常な骨髄微小環境では同部位を用いて発現を正に制御していることが予想される。

在这项研究中，造血肿瘤发现了一个细胞群，该细胞群是病理的中心，该病理已被造血干细胞（HSC）载体残疾，并找到了病理中心的细胞组，并具有病理中心通过阐明HSC支持机制的恢复正常造血恢复的新方法。迄今为止，我们已经使用多个造血肿瘤模型小鼠对骨髓MSC进行了SCRNA-SEQ分析，并且在瘦素受体基因高表达（LEPR-HIGH）的分包商中是显着的，这是MSC标记之一已显示表明表达减少和抑制与颠簸细胞的分化，这导致了已承诺的骨化剂细胞系列的子组的数量。这些知识表明，LEPR-HIGH MSC亚组在造血肿瘤的状况中起关键作用，控制其功能异常的控制因子是一个有希望的治疗靶标。因此，我们通过实施MSC的SCATAC-SEQ分析来检查了小裂因子表达控制机制。结果，观察到LEPR高亚组中染色质状态的显着变化，并且在CXCL12中的血压计肿瘤模型证实了被认为是增强剂的区域的减少，这受到了特别影响。该区域保存在人类中，预计该表达式在健康的骨髓显微镜中完全由同一部分控制。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Impaired Osteoblastic Differentiation of MSCs Suppresses Normal Hematopoiesis in MDS

骨髓增生异常综合征 (MDS) 中 MSC 的成骨细胞分化受损会抑制正常造血功能

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tanaka M;Tokodai K;Sato M;Yamada S;Okita H;Ito T;Saito M;Hoshiai T;Miyagi S;Miki T;Unno M;Kamei T;Goto M;Tamura K;林康貴
通讯作者：
林康貴

Extracellular vesicle-mediated remodeling of the bone marrow microenvironment in myeloid malignancies