肝細胞がんにおける多細胞間相互作用の解明による新規がん免疫療法開発の基盤研究

通过阐明肝细胞癌中的多细胞相互作用来开发新的癌症免疫疗法的基础研究

基本信息

批准号：
21H02899
负责人：
水腰英四郎
金额：
$ 10.65万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、腫瘍微小環境を構成し、抗腫瘍免疫に関与する未知の細胞や背景肝因子を同定するとともに、抗原特異的T細胞との細胞間相互作用を明らかにすることによって、肝がんに対する新規免疫療法開発の基盤研究を行うことを目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、肝がんに特異的な腫瘍関連抗原であるAFPおよびhTERT由来エピトープを特異的に認識するT細胞レセプター（TCR）の遺伝子を用いて、細胞間相互作用解析に使用するための、抗原特異的TCR遺伝子改変T細胞の作製を実施した。作製されたTCR遺伝子改変T細胞は、抗原特異的に肝がん培養細胞や他のがん腫であってもAFPやhTERTを発現する培養細胞に対して細胞傷害活性を発揮した。一方、これらの抗原を発現していない細胞ならびに抗原は発現していてもHLA-A24分子を有していない細胞には細胞傷害活性を示さず、確立したアッセイ系が抗原特異的かつHLA特異的に細胞傷害活性を評価できることを確認した。さらに、こうしたTCR遺伝子改変T細胞のゲノム編集を実施し、機能強化したT細胞を作製するための準備段階として、マウスT細胞を使用して、T細胞の長期生存や疲労抵抗性に係る遺伝子の発現を調節する技術の開発を行った。これらの技術は治療への応用が可能であるとともに、今後細胞間相互作用を明らかにするための研究ツールとして使用が可能である。上記研究と並行して、C型肝炎ウイルス排除後に生体に生じる肝がんに対するT細胞の免疫応答の変化を解析し、各種T細胞やMDSCならびにTregといった免疫抑制細胞との細胞間相互作用の一端を明らかにし、論文として報告した。

在这项研究中，通过配置微观环境，涉及抗肿瘤免疫的未知细胞和背景肝因子，并阐明与抗原特异性T细胞的细胞间相互关系的目的。在这个财政年度，它将使用特异性识别AFP和HTERT衍生的表位的T -Cell受体（TCR）基因进行细胞间分析，该基因是特异性的产生TCR基因改性的T细胞。产生的TCR基因修饰的T细胞为表达AFP和HTERT的培养细胞提供了细胞口腔活力，即使在抗原特异性肝癌培养和其他癌症中也是如此。另一方面，即使没有表达这些抗原，并且没有HLA-A24分子分子，没有HLA-A24分子的细胞，并且已建立的测定系统特异性是抗原特异性和HLA特异性的确认可以评估细胞抑制活性。此外，作为用于这种TCR基因修饰的T细胞基因组编辑的制备阶段，并产生具有增强功能增强的T细胞的T细胞，使用小鼠T细胞使用长期生存和T细胞抗疲劳性的基因。我们开发了一项技术来调整表达。这些技术可以应用于治疗，可以用作研究工具，以阐明未来的细胞间相互作用。与上述研究同时，消除丙型肝炎病毒后发生的T细胞T细胞的T细胞变化发生在活体中，这是与各种T细胞，MDSC和Treg的细胞间相互作用的一部分，例如Treg被揭露并报告为论文。