癌特異抗原を用いた肝癌の細胞性免疫療法に関する基礎的検討

利用癌症特异性抗原进行肝癌细胞免疫治疗的基础研究

基本信息

批准号：
17790444
负责人：
水腰英四郎
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞癌患者の癌免疫療法に有用と考えられるHLA-A24拘束性細胞障害性T細胞(CTL)エピトープを16種類同定した。さらにこれらのエピトープをもつペプチドを作製し、今後の臨床試験に用いるものとして、16種類中1つのエピトープについて肝細胞癌患者に投与するための安全性と有効性を確認した。また本治療における免疫反応のモニタリングに必要な検査システムを確立した。具体的には以下の検討を行い、それぞれの結果を得た。(1)ペプチドを用いて肝癌患者のリンパ球を刺激し、インターフェロンガンマをはじめとするサイトカインの産生誘導能やT細胞の増殖能を測定し、肝癌の免疫治療に有用である可能性を持つ16種類のエピトープを同定した。本研究において同定されたペプチドは、肝癌患者末梢血リンパ球において高頻度にインターフェロンガンマ産生を誘導し、またペプチドで刺激することによって誘導したCTLはHLA-A24と癌抗原(ペプチドのアミノ酸配列を決めるもととなった抗原)を発現している肝癌細胞に対して、高い細胞障害活性を示した。(2)ヒト主要組織適合抗原(HLA)をもつ遺伝子改変マウス(HLAトランスジェニックマウス)を用いた動物モデルにおいて、上記エピトープを含む各種ペプチドを投与し、癌ワクチンとしての有用性と安全性を確認し、肝癌患者での臨床試験に用いるペプチドとして16種類のエピトープのうち1つを決定した。(3)この選定したエピトープをもつペプチドを人工的に臨床グレードで作製した。肝癌患者末梢血リンパ球から誘導した樹状細胞を同ペプチドでパルスし、患者体内に戻すことにより、本エピトープを発現している癌細胞を治療する臨床試験を行った。本研究では肝硬変の合併により肝臓の機能が低下した患者さんにおいても同治療方法が安全であることを確認した。さらに投与したペプチドに特異的な免疫反応が誘導されることを確認した。

我们确定了16种类型的HLA-A24限制性细胞毒性T细胞（CTL）表位，这些表位被认为对肝细胞癌患者的癌症免疫疗法有用。此外，制备了携带这些表位的肽，并用于将来的临床试验中，确认了16个表位中的16个表位的安全性和功效，以确认对肝细胞癌患者进行给药。我们还建立了一个测试系统，以监测此治疗中的免疫反应。具体而言，进行了以下研究，并为每个研究获得了结果。（1）肽用于刺激肝癌患者的淋巴细胞，并诱导细胞因子（例如干扰素伽马和增殖T细胞）的产生能力，并鉴定出16种可能可用于肝癌免疫疗法的表位。这项研究中发现的肽经常在肝癌患者的外周血淋巴细胞中诱导干扰素γ的产生，而用肽刺激诱导的CTL显示出针对表达HLA-A24和癌症抗原的肝癌细胞的高细胞毒性活性（确定抗抗原的抗原抗原，确定氨基酸序列的氨基酸序列）。（2）在使用携带人类主要组织相容性抗原（HLA）的转基因小鼠（HLA转基因小鼠）的动物模型中，对含有上述表位的各种肽被确认为癌症疫苗的有用性和安全性，作为癌症疫苗，并确定16个表现为肽中的16个表位以与临床癌症中的患者一起使用。（3）携带此选定表位的肽是在临床级上人为产生的。进行了一项临床试验，以治疗源自同一肽的肝癌患者外周血淋巴细胞的脉冲树突细胞表达这种表位的癌细胞，然后返回患者的身体。这项研究证实，由于肝硬化伴随的肝功能较差，这种治疗方法即使在肝功能不佳的患者中也是安全的。此外，已经证实，施用的肽会诱导特定的免疫反应。

项目成果

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专著数量（0）

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专利数量（0）

Identification of alpha-fetoprotein-derived peptides recognized by cytotoxic T lymphocytes in HLA- A24+ patients with hepatocellular carcinoma.

鉴定 HLA-A24 肝细胞癌患者细胞毒性 T 淋巴细胞识别的甲胎蛋白衍生肽。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
International Journal of Cancer 118
影响因子：
0
作者：
Eishiro Mizukoshi;Yasunari Nakamoto;Hirokazu Tsuji;Tatsuya Yamashita;Shuichi Kaneko
通讯作者：
Shuichi Kaneko