癌特異抗原を用いた肝癌の細胞性免疫療法に関する基礎的検討

利用癌症特异性抗原进行肝癌细胞免疫治疗的基础研究

基本信息

批准号：
17790444
负责人：
水腰英四郎
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞癌患者の癌免疫療法に有用と考えられるHLA-A24拘束性細胞障害性T細胞(CTL)エピトープを16種類同定した。さらにこれらのエピトープをもつペプチドを作製し、今後の臨床試験に用いるものとして、16種類中1つのエピトープについて肝細胞癌患者に投与するための安全性と有効性を確認した。また本治療における免疫反応のモニタリングに必要な検査システムを確立した。具体的には以下の検討を行い、それぞれの結果を得た。(1)ペプチドを用いて肝癌患者のリンパ球を刺激し、インターフェロンガンマをはじめとするサイトカインの産生誘導能やT細胞の増殖能を測定し、肝癌の免疫治療に有用である可能性を持つ16種類のエピトープを同定した。本研究において同定されたペプチドは、肝癌患者末梢血リンパ球において高頻度にインターフェロンガンマ産生を誘導し、またペプチドで刺激することによって誘導したCTLはHLA-A24と癌抗原(ペプチドのアミノ酸配列を決めるもととなった抗原)を発現している肝癌細胞に対して、高い細胞障害活性を示した。(2)ヒト主要組織適合抗原(HLA)をもつ遺伝子改変マウス(HLAトランスジェニックマウス)を用いた動物モデルにおいて、上記エピトープを含む各種ペプチドを投与し、癌ワクチンとしての有用性と安全性を確認し、肝癌患者での臨床試験に用いるペプチドとして16種類のエピトープのうち1つを決定した。(3)この選定したエピトープをもつペプチドを人工的に臨床グレードで作製した。肝癌患者末梢血リンパ球から誘導した樹状細胞を同ペプチドでパルスし、患者体内に戻すことにより、本エピトープを発現している癌細胞を治療する臨床試験を行った。本研究では肝硬変の合併により肝臓の機能が低下した患者さんにおいても同治療方法が安全であることを確認した。さらに投与したペプチドに特異的な免疫反応が誘導されることを確認した。

我们鉴定了 16 个 HLA-A24 限制性细胞毒性 T 细胞 (CTL) 表位，这些表位被认为可用于肝细胞癌患者的癌症免疫治疗。此外，我们创建了具有这些表位的肽，并证实了 16 个表位之一的安全性和有效性，用于未来临床试验中对肝细胞癌患者施用时的安全性和有效性。我们还建立了一个必要的测试系统，用于监测治疗期间的免疫反应。具体来说，我们进行了以下研究并得到了相应的结果。 (1) 使用肽刺激肝癌患者的淋巴细胞，并测量其诱导细胞因子（如干扰素 γ）产生和 T 细胞增殖的能力，这可能有助于肝癌的免疫治疗16 个不同的表位。本研究中鉴定的肽经常诱导肝癌患者外周血淋巴细胞产生干扰素 γ，并且用肽刺激诱导的 CTL 与 HLA-A24 和癌症抗原（决定肽的氨基酸序列）相关。对表达原始抗原的肝癌细胞表现出高细胞毒活性）。 (2)在使用含有人类主要组织相容性抗原(HLA)的基因改造小鼠(HLA转基因小鼠)的动物模型中，给予含有上述表位的各种肽，并确认了它们作为癌症疫苗的有用性和安全性。 16 个表位作为肽用于肝癌患者的临床试验。 (3) 具有该选定表位的肽是在临床级别人工生产的。一项临床试验通过用相同的肽脉冲来自肝癌患者外周血淋巴细胞的树突状细胞并将其返回患者体内来治疗表达该表位的癌细胞。在这项研究中，我们证实即使对于因肝硬化导致肝功能下降的患者，相同的治疗方法也是安全的。此外，已证实施用的肽诱导特异性免疫反应。

项目成果

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Identification of alpha-fetoprotein-derived peptides recognized by cytotoxic T lymphocytes in HLA- A24+ patients with hepatocellular carcinoma.

鉴定 HLA-A24 肝细胞癌患者细胞毒性 T 淋巴细胞识别的甲胎蛋白衍生肽。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
International Journal of Cancer 118
影响因子：
0
作者：
Eishiro Mizukoshi;Yasunari Nakamoto;Hirokazu Tsuji;Tatsuya Yamashita;Shuichi Kaneko
通讯作者：
Shuichi Kaneko