Downstream genes of signaling pathways implicated in human cardiovascular diseases: in vivo significance and regulatory mechanisms

与人类心血管疾病相关的信号通路下游基因：体内意义和调控机制

基本信息

批准号：
21H02890
负责人：
中川修
金额：
$ 11.15万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

私たちは先天性心血管疾患および遺伝性血管病において直接の病因あるいは素因となる遺伝子変異に注目し、原因遺伝子が働くNotchおよびALK1シグナル伝達系の研究を進めている。特に、NotchおよびALK1シグナル伝達系の下流ターゲット因子として、Hey転写因子ファミリー・Tmem100膜タンパク質・Sgk1リン酸化酵素などを同定し、その生理的・病態生理的意義の検討を行ってきた。私達および他の研究者の研究を通して、これら遺伝子の欠損によってマウス胎仔が重篤な心血管形成異常を示して致死となることが明らかになっており、その発現制御機構や機能メカニズムが注目されている。今回の研究では、遺伝子組換えマウスモデルと分子生物学的手法などを用いて、これらのNotchシグナル・ALK1シグナルの下流ターゲット因子について、その上流発現制御機構と分子独自の機能メカニズムを明らかにすることを試みている。その結果、Hey1・Hey2・Tmem100・Sgk1の胎生期心臓あるいは血管系における特異的発現を規定するエンハンサー制御領域を特定することに成功した。これらのエンハンサーはタンパク質をコードするエクソン領域や転写開始点から数十キロベース以上離れた遠位に存在するにもかかわらず、マウス胎仔における当該遺伝子の発現に重要な役割を有していた。さらに、そのエンハンサー領域をゲノムから欠損させた遺伝子組換えマウスの一部はエクソン領域欠損マウスと同様の発生異常を示し、心血管発生に必須の意義を有することが明らかになった。さらに、これらのゲノム領域に結合してエンハンサー活性を亢進させる複数の上流転写因子を同定し、それらの相互作用と遺伝子発現様式の関係を詳細に検討するとともに、これら下流ターゲット因子の分子機能解析においても、特にTmem100の小型膜タンパク質としての細胞機能における意義についての研究を進めた。

我们专注于先天性心血管疾病和遗传血管中的直接基因突变，并正在对病因基因起作用的Notch和Alk1信号系统进行研究。特别是，作为Notch和ALK1信号系统的下游靶因子，他已经确定了HEY转移因子家族，TMEM100蛋白，SGK1磷酸氧化物等，并检查了其生理和病理学意义。通过我们和其他研究人员的研究，已经表明这些基因的缺乏表明小鼠胎儿是一种严重的心血管形成异常，其表达控制机制和功能机制被发现。在这项研究中，我们将使用基因修饰的小鼠模型和分子生物学方法来阐明这些Notch信号ALK1信号的下游目标因子的分子特异性功能机制。结果，我们成功地识别了增强子控制区域，该区域在HEY1，HEY2，TMEM100和SGK1的胎儿周期心脏或血管中规定了特定表达。尽管距离埃克森森（Exonson）区域几十公里和转移起点，尽管这些增强子在小鼠胎儿中的表达中发挥了重要作用。此外，一些从基因组中失去增强子区域的遗传修饰的小鼠已经显示出类似于Exonson区域不足小鼠的异常，并且已经发现心血管管的发生是必不可少的。此外，我们确定了与这些基因组区域结合的多个上游转录因子，以增强增强剂活性，检查这些相互作用和遗传表达方式之间的关系，并在对这些下游目标因素的分子功能分析中进行了研究。 TMEM100作为小膜蛋白作为小膜蛋白的重要性。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

マウス胚におけるHey2エンハンサー活性による左心室筋特異的な心筋前駆細胞集団の同定

通过小鼠胚胎中 Hey2 增强子活性鉴定左心室肌特异性心肌祖细胞群

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yunce WANG;渡邉裕介;田中裕樹;岩瀬晃康;栗原裕基;八代健太;川村晃久;中川修
通讯作者：
中川修

心血管発生・機能制御と先天性心血管疾患におけるシグナル伝達・転写調節機構の意義

信号转导和转录调控机制在心血管发育和功能控制及先天性心血管疾病中的意义

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiroshi Nakase;Motohiro Esaki;Fumihito Hirai;Taku Kobayashi;Katsuyoshi Matsuoka;Minoru Matsuura;Makoto Naganuma;Masayuki Saruta;Kiichiro Tsuchiya;Motoi Uchino;Kenji Watanabe;Tadakazu Hisamatsu;Masakazu Nagahori;et al.;工藤與亮;Koike S;中川修
通讯作者：
中川修

Mechanisms of fate determination to ventricular cardiomyocytes in developing embryos

发育胚胎中心室心肌细胞的命运决定机制