PET imaging for cancer treatment inducing ferrotosis

PET 成像用于诱导铁死亡的癌症治疗

基本信息

批准号：
21H02858
负责人：
久下裕司
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02858/
关键词：
放射線核医学診断 PET フェロトーシスがん治療

项目摘要

近年、フェロトーシスと呼ばれる新しい細胞死様式が報告され、フェロトーシスを誘導する薬剤が新たながん治療薬として注目されている。このフェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。そこで本研究では、TfR1を標的とした新たなPETイメージング剤を開発し、フェロトーシス誘導剤の治療効果予測/判定に有効なイメージング技術を確立することを目的とした。令和4年度は、cystine dense peptideの1種であるTfRB1G3を母体としたPETイメージング剤の開発を進めた。TfRB1G3は、大規模スクリーニングによって見出された51アミノ酸残基から成るペプチドであり、内因性リガンドであるトランスフェリンをも上回るTfR1結合親和性を有することが報告されている。一方、HBED-CCはGaに対する優れたキレーターであり、温和な条件下でも高い比放射能で68Ga標識体を与えることが知られている。そこで本年度は、クリックケミストリーを用いてTfRB1G3にHBED-CCを導入し、得られた標識前駆体 (HBED-CC-TfRB1G3) の68Ga標識反応と、68Ga標識TfRB1G3のTfR1への結合親和性と選択性を評価した。HBED-CC-TfRB1G3の68Ga標識反応は室温で速やかに進行し、放射化学的収率は90%以上であった。得られた68Ga標識TfRB1G3を用いてTfR1過剰発現細胞株であるT98Gへの取込みを評価した結果、91.3%Dose/mg proteinの集積を示した。また、siRNAを用いてTfR1をノックダウンした細胞を用いて同様の実験を行ったところ、取り込み量は5.7%Dose/mg protein まで減少し、68Ga標識TfRB1G3がTfR1への優れた親和性と選択性を有していることを認めた。

最近，已经报道了一种新的称为铁吞作用的细胞死亡模式，诱导铁铁病的药物作为新的癌症治疗引起了人们的注意。已知转铁蛋白受体1（TFR1）深深地参与了铁凋亡的进展。因此，这项研究旨在开发针对TFR1的新的宠物成像剂，并建立一种有效的成像技术来预测和确定诱导铁的治疗功效。在2022年，我们继续基于TFRB1G3（一种胱氨酸密集肽）的宠物成像剂的发展。 TFRB1G3是一种由大规模筛选中发现的51个氨基酸残基组成的肽，据报道具有超过内源性配体转铁蛋白的TFR1结合亲和力。另一方面，HBED-CC是GA的出色螯合剂，即使在轻度条件下，也可以提供具有高特异性放射性的68GA标签。因此，今年，使用点击化学将HBED-CC引入了TFRB1G3中，以评估获得的标签前体（HBED-CC-TFRB1G3）的68GA标记反应，以及结合亲和力和68GA标记的TFRB1G3对TFR1的结合亲和力和选择性。 HBED-CC-TFRB1G3的68GA标记反应在室温下迅速进行，放射化学产量为90％或以上。获得的68GA标记的TFRB1G3用于评估对T98G（过表达TFR1的细胞系）的摄取，并显示出91.3％剂量/mg蛋白的积累。此外，使用siRNA击倒TFR1的细胞进行了类似的实验，并将摄取量降低至5.7％剂量/mg蛋白，而68GA标记的TFRB1G3对TFR1表现出极好的亲和力和选择性。