Establishment of novel cancer immunotherapy targeting fibrinolytic system regulators

建立针对纤溶系统调节剂的新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
21H02767
负责人：
八幡崇
金额：
$ 10.73万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

プラスミノーゲン活性化阻害因子（PAI-1）は、その線溶系阻害活性からがん細胞の浸潤や転移を抑制するはずであるが、実際はPAI-1を高発現するがんの悪性度は非常に高い。これは『PAI-1パラドックス』と呼ばれ、多くのがんに共通する悪性化の重大要因であるにも関わらず、その機序は不明のままである。申請者らは、PAI-1が免疫チェックポイント分子（PD-L1）の発現を誘導し、がん細胞を免疫監視から逃避させることがPAI-1パラドックスの本態である可能性を見出した。今年度はPAI-1によるPD-L1発現制御の分子的機序の解明に取り組んだ。細胞外体液中で線溶系阻害因子として機能するPAI-1であるが、細胞が受容体を介して刺激を受ける場合がある。PAI-1は、細胞膜上のLRP1に結合すると同時に、uPAとその受容体（uPAR）との複合体にも結合し、４量体を形成してシグナルを伝達する。そこで、LRP-1やuPARの欠損株を作製、または、LRP1との結合部位やuPA受容体との結合部位に変異のあるPAI-1を用いて検討を行ったところ、PAI-1によるPD-L1発現誘導はキャンセルされたことから、PD-L1発現誘導はPAI-1による直接的な作用であることを明確にした。さらに、シグナル伝達経路についても解析を行い、PAI-1がJAK/STAT経路を活性化し、JAK/STAT阻害剤の添加により発現誘導がキャンセルされることから、PAI-1はLRP-1/uPARに結合し、JAK/STAT経路依存的にPD-L1の発現を誘導していることをあきらかにした。

纤溶酶原激活抑制剂（PAI-1）应由于其纤维蛋白水解系统抑制活性而抑制癌细胞的侵袭和转移，但实际上，表达PAI-1的癌症高度恶性。尽管这被称为PAI-1悖论，并且是许多癌症常见的恶性转化的主要因素，但其机制仍然未知。申请人发现PAI-1悖论可能是PAI-1悖论的真实性质，诱导了免疫检查点分子（PD-L1）的表达，并允许癌细胞逃脱免疫监测。今年，我们致力于阐明PAI-1调节PD-L1表达调控的分子机制。 PAI-1在细胞外体液中充当纤维蛋白水解系统抑制剂，但可以通过受体刺激细胞。 PAI-1与细胞膜上的LRP1结合，还与UPA及其受体（UPAR）的复合物结合，形成四聚体并传递信号。因此，我们创建了一种缺乏LRP-1或UPAR的菌株，或使用PAI-1进行了研究，该菌株在与LRP1的结合位点或具有UPA受体的结合位点中具有突变，并且很明显，PD-L1表达诱导的PD-L1表达诱导被取消，因此PD-L1表达诱导是PAI-1的直接效应。此外，我们分析了信号通路，揭示了PAI-1激活JAK/STAT途径，而添加JAK/STAT抑制剂可以取消表达，这表明PAI-1与LRP-1/UPAR结合并诱导PD-L1表达在JAK/STAT途径相关的方式中。