ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態機序の解明と,PAI-1の関与についての検討

双膦酸盐相关颌骨坏死发病机制的阐明及PAI-1参与的研究

• 批准号: 22K21051
• 负责人: 木下 優子
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21051/
• 关键词: 薬剤関連顎骨壊死; PAI-1; 組織線溶系; 糖尿病; ビスフォスフォネート製剤

骨吸収を抑制するビスフォスフォネート(BP)製剤の開発により、骨粗鬆症や悪性腫瘍骨転移の治療成績は飛躍的に向上したが、重大な副作用としてBP製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が問題になっている。BRONJのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法は確立されておらず、根治が難しい。申請者らは、糖尿病(DM)モデルマウスを用いた検討により、plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）が、骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究では、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJの発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの発症予防や治療成績を向上させることを目的としている。本年度は、野生型（WT）マウスとPAI-1遺伝子欠損（PAI-1KO）マウスを使用し、ゾレドロン酸（ZA）投与により破骨細胞機能を抑制させた状態で、上顎第一大臼歯の抜歯を行うことでBRONJモデルの立ち上げを行い、顎骨壊死が誘発されることを確認した。さらにストレプトゾトシン（STZ）を投与することでDMを誘発し、顎骨壊死発症への影響を解析している。具体的には、①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ(+)の4群を設定し、マウスの上顎第一大臼歯を抜歯した後、1、2、3、4週間後にマイクロCTで撮影し、抜歯窩に生じた新生骨を評価することで、創傷治癒遅延や顎骨壊死発症の状況について解析を進めている。さらに、抜歯4週後に解剖を行い、上顎骨を摘出し、抜歯窩の治癒過程の組織学的解析を進めている。これらにより、BRONJ発症のメカニズムにおけるDM状態の影響や、DM状態による血清PAI-1上昇のBRONJ発症への影響が明らかになると考えている。

抑制骨吸收的双膦酸盐（BP）制剂的开发极大地改善了骨质疏松症和恶性肿瘤骨转移的治疗效果，但与BP制剂相关的颌骨坏死（BRONJ）已成为严重的副作用。 BRONJ的发病机制还有很多未知数，尚未建立治疗方法，彻底治愈困难。通过使用糖尿病（DM）模型小鼠的研究，申请人发现纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）参与延迟骨修复。在本研究中，我们旨在通过使用BRONJ模型小鼠研究BRONJ的发病机制以及PAI-1在发病和恶化过程中的参与来预防BRONJ的发病并改善治疗结果。今年，我们使用野生型（WT）小鼠和 PAI-1 基因缺陷（PAI-1KO）小鼠拔除上颌第一磨牙，同时通过给予唑来膦酸（ZA）抑制破骨细胞功能，通过这样做，我们建立了 BRONJ。模型并证实诱导了颌骨坏死。此外，我们通过使用链脲佐菌素 (STZ) 来诱导 DM，并分析其对颌骨坏死发生的影响。具体为：①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ 设定 4 组(+),小鼠上颌第一磨牙拔除后，分别在1、2、3、4周后拍摄显微CT图像，评估拔牙槽内形成的新骨，以确定伤口愈合延迟的程度和开始愈合的情况。颌骨坏死的分析正在进行中。此外，拔牙4周后进行了尸检，切除了上颌骨，并对拔牙槽的愈合过程进行了组织学分析。我们相信这些结果将阐明DM状态对BRONJ发病机制的影响，以及DM状态引起的血清PAI-1升高对BRONJ发病的影响。