Development of stereopure boranophosphate oligonucleotide therapeutics having both high activity and low toxicity

开发具有高活性和低毒性的立体纯硼磷酸盐寡核苷酸治疗剂

基本信息

批准号：
21H02610
负责人：
和田猛
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、従来のホスホロチオエート核酸医薬を凌駕し、高い標的遺伝子発現制御活性と低毒性を両立する、リン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェート核酸医薬を創製することである。ボラノホスフェート核酸の合成では、天然型核酸やホスホロチオエート核酸の合成で用いられるアシル型の塩基部保護基を用いることができない。塩基部アミノ基をアシル基で保護すると、合成中間体の亜リン酸誘導体をボラノ化する際にアミドが非可逆的に還元されてアルキルアミノ基に変換されてしまうからである。そこで、本研究では、塩基性条件下除去される不斉補助基を有する塩基部無保護のオキサザホスホリジン誘導体をモノマーユニットとして用いる新規合成法の開発を行うこととした。塩基部無保護のモノマーは、有機溶媒に対する溶解度が低いことが問題である。前年度に見出した最適構造である、脂溶性官能基Xを窒素原子に導入したリン原子の立体が制御されたオキサザホスホリジン誘導体を合成し、固相法による縮合反応を試みたところ、若干ではあるがモノマーユニットのエピマー化が起こり、得られた2量体の立体化学純度が低下した。そこで、さらなるモノマーの構造の探索を行ったところ、オキサザホスホリジン骨格のフェニル基に脂溶性置換基Yを導入すると、モノマーユニットの縮合反応溶媒に対する溶解度を向上させる効果があることを見出した。そこで、この構造を有するリン原子の立体化学が制御された4種類の核酸塩基を有するオキサザホスホリジンモノマーをそれぞれ合成し、高い立体化学純度で目的物を得ることができた。これらの立体化学的に純粋なモノマーユニットを用いて2量体の固相合成を試みたところ、いずれのモノマーを用いても立体選択的な縮合反応を行うことができ、目的とするリン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェートDNA2量体を高収率で得ることができた。

这项研究的目的是用磷原子的受控立体化学，超过常规的磷酸硫硫代核酸核酸药物，并实现高靶基因表达活性和低毒性。在合成硼酸磷酸盐核酸的合成中，不能使用用于合成天然或磷酸硫酸盐核酸的酰基型碱保护基团。这是因为使用酰胺碱降低并转化为烷基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基氨基的磷酸盐衍生物是硼烷硼烷时，使酰胺不可逆地降低并转化为烷基氨基氨基。因此，在这项研究中，我们决定使用具有不对称辅助基团的基本磷酸磷酸衍生物来开发一种新型的合成方法，这些衍生物在基本条件下以单体单位为单位。问题在于，无碱基单体在有机溶剂中的溶解度较低。与磷原子的受控稳定性具有控制性的磷磷酸衍生物，其中脂溶性官能团X（是上一年发现的最佳结构）是合成的，当通过固体方法的固体方法，偶尔出现的固定相结合的固体方法中尝试了凝结反应，虽然出现了一个均匀的均匀序列，但均呈纪念性。因此，发现进一步搜索单体的结构，该结构将脂溶性取代基y引入奥沙zaphoridine骨架的苯基中具有改善凝结反应中单体单元的溶解度的作用。因此，合成了具有四种类型的核仁酶的阿沙唑啉苷单体，其中具有该结构的磷原子的立体化学是合成的，并以较高的立体化学纯度获得了目标产物。当尝试使用这些立体化学上纯的单体单元进行二聚体的固相合成时，可以使用任何单体进行立体选择性凝结反应，并以高收率获得靶磷酸原子的硼苯磷dna DNA二聚体。

项目成果

期刊论文数量（34）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

日本発の新規モダリティを継続的に生み出すためには何が必要か？

不断创造源自日本的新模式需要什么？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirata Y;Cai R;Volchuk A;Steinberg BE;Saito Y;Matsuzawa A;Grinstein S;Freeman SA;和田猛
通讯作者：
和田猛

核酸医薬の安定化・毒性軽減・デリバリーに有効な新規分子技術

有效稳定、降低毒性和递送核酸药物的新分子技术

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
日置寛之;山内健太;古田貴寛;和田猛
通讯作者：
和田猛

Fucosylated heparan sulfate from the midgut gland of Patinopecten yessoensis

来自虾夷扇贝中肠腺的岩藻糖化硫酸乙酰肝素

DOI：
10.1016/j.carbpol.2023.120847
发表时间：
2023
期刊：
Carbohydrate Polymers
影响因子：
11.2
作者：
Onishi Shoichi;Shionoya Kento;Sato Kazuki;Mubuchi Ayumu;Maruyama Shiori;Nakajima Tadaaki;Komeno Masahiro;Miyata Shinji;Yoshizawa Kazumi;Wada Takeshi;Linhardt Robert J.;Toida Toshihiko;Higashi Kyohei
通讯作者：
Higashi Kyohei

究極の核酸合成反応を目指して

以终极核酸合成反应为目标