Function of SETD5 in pancreatic cancer

SETD5在胰腺癌中的功能

• 批准号: 21H02458
• 负责人: 中山 啓子
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02458/
• 关键词: SETD5; 抗癌剤; 細胞増殖; エピゲノム; 膵臓癌

膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（以降 PancCAと記載）のMEK阻害薬処理によって得られる阻害薬耐性細胞では、SETD5のタンパク質発現量が著しく増加することが報告されていた。この報告の再現性と汎用性の確認を行うために、マウス膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（KPC・AK4.4）を用いて実験を行った。MEK阻害薬またはHDAC3阻害薬を添加し3日から12日間培養した。形態の変化や増殖の低下が観察されたものの、その時のSETD5タンパク質蓄積を誘導することができなかった。これまでの報告では、MEK阻害薬耐性はSETD5タンパク質の蓄積に伴うエピゲノム変化によると報告されていたがその現象が認められていない。実験条件が多少異なっていたが、一般論としてRASの変異により増殖が活性化している腫瘍においてMEK阻害薬抵抗性獲得に、SETD5の発現量の変化は貢献してはいないとの結論に至った。そこで、SETD5のRAS活性化型変異細胞における機能を調べるためにCRISPR-Cas9システムを用いて、SETD5を持たないRAS活性化型変異細胞を作製した。In vitro の培養系では、これらの細胞に明らかな増殖の違いや、MEK阻害薬に対する感受性の違いを見出すことはできなかった。次にそれらの細胞を同種移植することによって、in vivo での腫瘍の増殖能を調べた。腫瘍の増殖能、病理学的な解析に加えてトランスクリプトーム解析を行い、SDTD5欠失による腫瘍増殖に対する影響を細胞増殖とアポトーシスの観点から解析を行った。

据报道，在用MEK抑制剂处理源自胰腺癌的RAS激活突变细胞(以下称为PancCA)而获得的抑制剂抗性细胞中，SETD5的蛋白表达水平显着增加。为了证实本报告的重现性和普遍性，我们使用源自小鼠胰腺癌的 RAS 激活突变细胞 (KPC/AK4.4) 进行了实验。添加MEK抑制剂或HDAC3抑制剂并培养3至12天。尽管观察到形态变化和增殖减少，但当时不能诱导SETD5蛋白积累。之前的报道表明，MEK抑制剂耐药性是由于与SETD5蛋白积累相关的表观基因组变化所致，但尚未观察到这种现象。尽管实验条件略有不同，但普遍得出的结论是，SETD5表达水平的变化不会导致由RAS突变激活的肿瘤获得对MEK抑制剂的耐药性。因此，为了研究SETD5在RAS激活突变细胞中的功能，我们使用CRISPR-Cas9系统生成缺乏SETD5的RAS激活突变细胞。在体外培养系统中，我们没有发现这些细胞的增殖或对 MEK 抑制剂的敏感性有任何明显差异。接下来，通过这些细胞的同种异体移植，检查肿瘤在体内生长的能力。除了肿瘤生长能力和病理分析外，我们还进行了转录组分析，从细胞增殖和凋亡的角度分析了SDTD5缺失对肿瘤生长的影响。

项目成果

Neurobehavioral characteristics of mice with SETD5 mutations as models of IDD23 and KBG syndromes.

• DOI: 10.3389/fgene.2022.1022339
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in genetics
• 影响因子: 3.7

マイクロエクソンの選択的スプライシングは大腸がん細胞の転移を制御する

微外显子的选择性剪接控制结直肠癌细胞的转移

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤千絵;刑部光正;鈴木正通;杉本 亮;藤田泰子;上杉憲幸;石田和之;菅井 有;舟山亮
• 通讯作者: 舟山亮

Sex-Specific Differences in the Transcriptome of the Human Dorsolateral Prefrontal Cortex in Schizophrenia

• DOI: 10.1007/s12035-022-03109-6
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: Molecular Neurobiology
• 影响因子: 5.1
• 作者: Zhiqian Yu;Kazuko Ueno;R. Funayama;Mai Sakai;Naoki Nariai;Kaname Kojima;Yoshie Kikuchi;Xue Li;Chiaki Ono;Junpei Kanatani;Jiro Ono;K. Iwamoto;K. Hashimoto;Kengo Kinoshita;K. Nakayama;Masao Nagasaki;Hiroaki Tomita

A novel variant in the transmembrane 4 domain of ANO3 identified in a two-year-old girl with developmental delay and tremor

在一名患有发育迟缓和震颤的两岁女孩中发现了 ANO3 跨膜 4 结构域的新变异

• DOI: 10.1038/s10038-022-01082-5
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Aihara Yu;Shirota Matsuyuki;Kikuchi Atsuo;Katata Yu;Abe Yu;Niihori Tetsuya;Funayama Ryo;Nakayama Keiko;Aoki Yoko;Kure Shigeo
• 通讯作者: Kure Shigeo

Heterozygous calcyclin-binding protein/Siah1-interacting protein (CACYBP/SIP) gene pathogenic variant linked to a dominant family with paucity of interlobular bile duct

杂合钙周期蛋白结合蛋白/Siah1相互作用蛋白（CACYBP/SIP）基因致病性变异与缺乏小叶间胆管的显性家族相关

• DOI: 10.1038/s10038-022-01017-0
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kanno Miyako;Suzuki Mitsuyoshi;Tanikawa Ken;Numakura Chikahiko;Matsuzawa Shu-ichi;Niihori Tetsuya;Aoki Yoko;Matsubara Yoichi;Makino Satoshi;Tamiya Gen;Nakano Satoshi;Funayama Ryo;Shirota Matsuyuki;Nakayama Keiko;Mitsui Tetsuo;Hayasaka Kiyoshi
• 通讯作者: Hayasaka Kiyoshi