In mice synthesis of bioactive compounds and cancer therapy by biocompatible metal catalysts

在小鼠中通过生物相容性金属催化剂合成生物活性化合物和癌症治疗

基本信息

批准号：
21H02065
负责人：
田中克典
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02065/
关键词：
生体内合成がん治療糖鎖人工金属酵素マウス

项目摘要

前年度に触媒的環化反応による生物活性分子の合成（分子合成）を実現したので、本年度では触媒的脱保護による生物活性分子の放出（分子放出）やがん組織への生物活性分子の触媒的複合化（分子複合化）も検討した。すなわち、金(III)触媒またはパラジウム(II)触媒を用いて、アセチレンを含む保護基に対する触媒的環化反応をトリガーとした、ドキソルビシンやエンドキシフェン抗がん剤の放出を実現し、抗腫瘍活性を発現させることができた。一方、細胞表面リジン残基へのプロパルギルエステルによる金(III)触媒アミド化反応を用いて、様々なペプチドをがん細胞に選択的に導入することができた。接着阻害分子であるRGD誘導体をがん細胞に導入するとともに、がん細胞に導入することによって顕著な抗がん活性を示す分子を見出した。さらに、これらの金属を含む人工金属酵素への「糖鎖パターン認識」の付加を行なった。本課題ではHeLa（ヒト子宮頸がん）、A549細胞（ヒト肺がん）、およびSW620（ヒト大腸がん）を対象のがんに設定した。予備的な成果から、HeLaにはalpha(2,3)シアリル化糖鎖とalpha (2,6)シアリル化糖鎖、A549はalpha (2,3)シアリル化糖鎖とグルコサミニル糖鎖、SW620には alpha (2,3)シアリル化糖鎖が選択的に認識することが分かっていたので、人工金属酵素の表面に対してこれらの糖鎖を「理研クリック反応」により導入した。このように「糖鎖パターン認識」を付与した人工金属酵素は、標的の細胞を選択的に認識した。

由于上一年实现了通过催化环化反应的生物活性分子（分子合成）的合成，因此我们还研究了通过生物学活性分子（分子释放）通过催化脱位和通过生物学活性分子（分子络合）释放的生物学活性分子（分子释放）。也就是说，使用黄金（III）或钯（II）催化剂，实现了阿霉素和内酰胺抗癌剂的释放，这是通过催化环化反应触发的，可用于保护含有乙酰基的基团，并可以表达抗肿瘤活性。另一方面，可以使用金（III）催化胺化反应与propargyl酯对细胞表面赖氨酸残基的抗抑制反应选择性地引入各种肽。通过将抑制分子的粘附性RGD衍生物引入癌细胞中，我们发现了具有显着抗癌活性的分子。此外，将“糖基化”添加到包含这些金属的人造金属酶中。在这一主题中，将HELA（人体宫颈癌），A549细胞（人肺癌）和SW620（人类结肠癌）用作靶标癌。初步结果表明，在HELA，Alpha（2,3）的α（2,3）sialpylated Glycans和a549和A549和Alpha（2,3）sialpha（2,3）siallated Glycans and Sw620中，α（2,6）囊lapha和α（2,6）的囊同裂聚糖被选择性地识别金属酶通过“ Riken crint反应”。因此，被赋予“糖基化模式识别”的人造金属酶选择性地识别了靶细胞。