The mechanisms of chronic inflammation in ovarian stroma

卵巢间质慢性炎症的机制

基本信息

批准号：
21F20094
负责人：
島田昌之
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21F20094/
关键词：
卵巣慢性炎症ミトコンドリア線維化加齢

项目摘要

卵巣において，加齢に伴う機能低下は，間質における慢性炎症が引き起こす線維化に起因している。この慢性炎症は，一般的にM2マクロファージが引き起こすと考えられているが，卵巣においては閉鎖卵胞周囲にM2マクロファージが集積することが明らかとなった。このM2マクロファージは，TGFβを発現，分泌し，間質細胞のコラゲナーゼ産生を亢進し，線維芽細胞へと変化させていた。この変化の過程で，間質細胞のミトコンドリア代謝能が低下し，グルコースを異化できなくなることで，脂質の蓄積も生じることを示した。この異所性の脂質蓄積が，さらに炎症性サイトカインを分泌させ，卵巣間質の線維化を促進していた。このような卵巣機能を低下させる負のスパイラルが，間質細胞のミトコンドリア代謝能の低下であることに着眼し，機能が劣化したミトコンドリアを消失させるマイトファジーを解析した結果，マイトファジーが誘導されると正常なミトコンドリア同士の結合（マイトフュージョン）も引き続き生じることで，ミトコンドリア代謝能が正常化し，卵巣機能が亢進されることが示された。また，マイトファジー誘導がミトコンドリアの脱共役の亢進と相関し，脱共役剤により誘起できること，この脱共役剤が卵巣機能を亢進し，正常な発生能を有する成熟卵の数を増加させることも明らかとなった。以上の結果から，卵巣機能の低下は，間質における慢性炎症により引き起こされること，この慢性炎症がミトコンドリア代謝能の低下，脂質蓄積，炎症の悪化というスパイラルを引き起こすこと，この負のサイクルを止めることで，卵巣機能を回復可能であることが明らかとなった。

在卵巢中，与年龄相关的功能衰退是由于间质慢性炎症引起的纤维化。这种慢性炎症通常被认为是由 M2 巨噬细胞引起的，但研究表明，在卵巢中，M2 巨噬细胞聚集在闭锁卵泡周围。这些M2巨噬细胞表达并分泌TGFβ，增加间质细胞中胶原酶的产生，并转化为成纤维细胞。我们发现，在此过程中，间质细胞的线粒体代谢能力下降，使其无法分解代谢葡萄糖，导致脂质积累。这种异位脂质堆积进一步导致炎症细胞因子的分泌，促进卵巢间质纤维化。着眼于这种卵巢功能下降的负循环是由于间质细胞的线粒体代谢能力下降所致，我们分析了消除功能恶化的线粒体的线粒体自噬，结果发现，线粒体自噬被诱导。通过持续发生正常的线粒体与线粒体结合（有丝分裂融合），线粒体代谢能力得以正常化，卵巢功能得到增强。还清楚的是，线粒体自噬诱导与线粒体解偶联增加相关，并且可以通过解偶联剂诱导，并且这种解偶联剂增强卵巢功能并增加具有正常发育潜力的成熟卵子的数量。上述结果表明，卵巢功能下降是由间质慢性炎症引起的，这种慢性炎症导致线粒体代谢能力下降、脂质堆积、炎症恶化，这种恶性循环必须停止。现已明确卵巢功能是可以恢复的。