ケミカルバイオロジーを利用した濾胞制御性T細胞分化機序の解明

利用化学生物学阐明滤泡调节性 T 细胞分化机制

基本信息

批准号：
20K07552
负责人：
高橋大輔
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

濾胞制御性T細胞 (follicular regulatory T cells: TFR細胞)は、自己抗原を認識するIgG抗体 (自己抗体)やアレルギー応答に関与するIgE抗体の産生を抑制することで、自己免疫疾患やアレルギー疾患の発症抑制に必須の役割を果たす。その分化機序については未解明な点が多い。本研究では、in vitroのTFR細胞分化誘導系と、既知活性化合物やoff patent医薬品ライブラリーや放線菌由来の生理活性物質を組み合わせ、ケミカルバイオロジーの手法を用いることで、TFR細胞の分化に関わる分子を網羅的に同定する事を目的としている。さらに、TFR細胞分化誘導を持つ化合物を用いることで、TFR細胞を標的とした自己免疫疾患やアレルギー疾患の新規治療薬候補の検証を行う。<既知活性化合物やoff patent医薬品ライブラリーについて> 2021年度以前に実施したTFR細胞分化誘導1次スクリーニングの結果を基に、2次および3次スクリニーングを実施した。これまでのところ、20以上の活性化合物を同定している。<放線菌由来の生理活性物質について> 2022年度は、2021年度に実施した放線菌培養上清のTFR細胞分化誘導1次スクリーニングの結果を基に、2次および3次スクリニーングを実施した。1次スクリーニングではTFR細胞分化誘導能をイメージサイトメトリーの手法でスクリーニングしたが、2次および3次スクリーニングではフローサイトメトリー等によって、マルチパラメーターを解析した。その結果、そのうち5種類に絞り込んでいた候補培養上清の中で、最も活性の高いものを同定した。同定した候補培養上清の中で活性画分の試みた結果、脂溶性画分にTFR細胞分化誘導活性を認めた。現在、画分中に含まれるTFR細胞分化誘導活性物質を同定中である。

滤泡调节性 T 细胞（TFR 细胞）抑制识别自身抗原的 IgG 抗体（自身抗体）和参与过敏反应的 IgE 抗体，从而在预防自身免疫和过敏性疾病、抑制癌症发病方面发挥重要作用。关于分化机制还有许多未知点。在本研究中，我们将体外TFR细胞分化诱导系统与已知的活性化合物、非专利药物库以及源自放线菌的生理活性物质相结合，利用化学生物学技术来达到促进TFR细胞分化的目的。就是全面识别分子。此外，通过使用诱导TFR细胞分化的化合物，我们将验证针对TFR细胞的自身免疫和过敏性疾病的新候选药物。 <关于已知的活性化合物和非专利药物库> 基于2021年之前进行的TFR细胞分化诱导的初级筛选结果，我们进行了二级和三级筛选。迄今为止，已鉴定出20多种活性化合物。 <关于放线菌来源的生理活性物质> 2022年度，我们以2021年度放线菌培养上清液的TFR细胞分化诱导初次筛选的结果为基础，进行了二次筛选和三次筛选。在第一次筛选中，使用图像细胞术筛选诱导TFR细胞分化的能力，而在第二次和第三次筛选中，使用流式细胞术等分析多参数。结果，他们将范围缩小到五种候选培养物上清液，并确定了活性最高的一种。通过尝试从确定的候选培养物上清液中提取活性级分，我们发现脂溶性级分具有 TFR 细胞分化诱导活性。我们目前正在鉴定诱导 TFR 细胞分化的组分中所含的活性物质。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Epithelial HVEM promotes basement membrane synthesis and intraepithelial T cell survival and migration

上皮 HVEM 促进基底膜合成和上皮内 T 细胞存活和迁移

DOI：
10.1101/2020.09.30.317628
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daisuke Takahashi*; Qingyang Wang*; Goo
通讯作者：
Goo

A Novel HDAC1-Selective Inhibitor Attenuates Autoimmune Arthritis by Inhibiting Inflammatory Cytokine Production

一种新型 HDAC1 选择性抑制剂通过抑制炎症细胞因子的产生来减轻自身免疫性关节炎

DOI：
10.1248/bpb.b22-00321
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2
作者：
Wei Zhe; Naomi Hoshina; Yukihiro Itoh; Toshifumi Tojo; Takayoshi Suzuki; Koji Hase*; Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)
通讯作者：
Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)

Epithelial HVEM maintains intraepithelial T cell survival and contributes to host protection

上皮 HVEM 维持上皮内 T 细胞存活并有助于宿主保护

DOI：
10.1126/sciimmunol.abm6931
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Goo
通讯作者：
Goo

Polyamines polarized Th2/Th9 cell-fate decision by regulating GATA3 expression

多胺通过调节 GATA3 表达来极化 Th2/Th9 细胞的命运决定

DOI：
10.1016/j.abb.2020.108587
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
3.9
作者：
Atsuo Nakamura; Daisuke Takahashi*; Yutaka Nakamura; Takahiro Yamada; Mitsuharu Matsumoto* (*equal correspondence); Koji Hase
通讯作者：
Koji Hase

Epithelial HVEM promotes basement membrane synthesis and intraepithelial T cell survival and migration

上皮 HVEM 促进基底膜合成和上皮内 T 细胞存活和迁移

DOI：
10.1101/2020.09.30.317628
发表时间：
2020-10-01
期刊：
bioRxiv
影响因子：
0
作者：
D. Takahashi;Qingyang Wang;Goo;J. Shui;Z. Mikulski;Paola M. Marcovecchio;Masumi Takahashi;C. Surh;H. Cheroutre;M. Kronenberg
通讯作者：
M. Kronenberg