電解酸化反応を用いたがん細胞標的分子の効率的アスタチン-211標識化法の開発

利用电解氧化反应开发高效的砹211标记癌细胞靶分子方法

基本信息

批准号：
20K15280
负责人：
角永悠一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、強力なエネルギーを持つα線によりがん治療を行う、α線核医学治療法が注目されている。申請者は、α線放出核種アスタチン-211(211At)をがんターゲティング分子へ標識するための効率的な方法として、電解酸化反応に着目した。本反応は、毒性の高い試薬を用いず、かつ煩雑な合成も必要としないため、医薬品合成に適している。令和2年度の研究成果として、N-アセチル-L-チロシンの電解211At化反応に成功した。チロシンは、がん細胞に過剰発現しているアミノ酸トランスポーター(LAT1)をターゲッとしたアミノ酸である。一方でチロシンへの211At標識化の収率および再現性において、改善の余地があった。令和3年度の研究成果として、211At標識化率および再現性の向上を達成した。反応条件の検討の結果、N-アセチル-ヨード-L-チロシンに対し、印加電圧900mV程度で反応させる方法が適していることが分かった。令和4年度では、①電解酸化反応の効率性の向上②新たながん集積分子の準備を行った。電解酸化反応は、フロー系で行っているが、反応後、薬剤が希釈されてしまうことが課題となる。そこで、電極部でフローをストップした状態でも標識化が進行するかを検討・評価した。その結果、フローを止めた状態でも、問題無く211At標識化が進行することが分かった。新たながん集積分子として、RGDペプチドに着目した。RGDペプチドは、多くのがん細胞に過剰発現しているインテグリン(αvβ3)特異的に集積する。まずは、我々が既に開発した既存の方法(ボロノ法)で211At標識RGDを合成し、薬剤の安定性を確認した。RGDペプチドに関しても、電解酸化反応によって簡便に211At標識化が行えることを期待している。

近年来，使用具有强能量的α射线的α射线核医学治疗方法吸引了人们的注意。申请人专注于电解氧化反应，作为将α-射线释放核素at atatin-211（211AT）标记为靶向分子的有效方法。该反应不使用剧毒的试剂，也不需要复杂的合成，使其适用于药物合成。由于2020年的研究，我们成功地进行了N-乙酰L-酪氨酸的电解211AT转化。酪氨酸是靶向氨基酸转运蛋白（LAT1）的氨基酸，在癌细胞中过表达。另一方面，有211AT标记酪氨酸的产量和可重复性的余地。 211AT的研究结果已提高了标记率和可重复性。由于检查了反应条件，发现N-乙酰碘-L-酪氨酸与约900 mV的施加电压反应的方法是合适的。在2022财年，1）提高电解氧化反应的效率和2）制备了新的癌症蓄积分子。电解氧化反应是在流动系统中进行的，但问题是该药物在反应后被稀释。因此，被检查并评估了标记是否可以在电极部分停止流动时可以进行。结果，发现即使停止流动，也没有任何问题进行的211AT标签进行。作为新的癌症积累分子，我们专注于RGD肽。 RGD肽特异性地积累了整联蛋白（αVβ3），这些整合素（αVβ3）在许多癌细胞中过表达。首先，我们使用现有方法（Borono方法）合成了211AT标记的RGD，我们已经开发出来确认药物的稳定性。我们希望通过电解氧化反应轻松地使用RGD肽进行211AT标记。