電解酸化反応を用いたがん細胞標的分子の効率的アスタチン-211標識化法の開発

利用电解氧化反应开发高效的砹211标记癌细胞靶分子方法

基本信息

批准号：
20K15280
负责人：
角永悠一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、強力なエネルギーを持つα線によりがん治療を行う、α線核医学治療法が注目されている。申請者は、α線放出核種アスタチン-211(211At)をがんターゲティング分子へ標識するための効率的な方法として、電解酸化反応に着目した。本反応は、毒性の高い試薬を用いず、かつ煩雑な合成も必要としないため、医薬品合成に適している。令和2年度の研究成果として、N-アセチル-L-チロシンの電解211At化反応に成功した。チロシンは、がん細胞に過剰発現しているアミノ酸トランスポーター(LAT1)をターゲッとしたアミノ酸である。一方でチロシンへの211At標識化の収率および再現性において、改善の余地があった。令和3年度の研究成果として、211At標識化率および再現性の向上を達成した。反応条件の検討の結果、N-アセチル-ヨード-L-チロシンに対し、印加電圧900mV程度で反応させる方法が適していることが分かった。令和4年度では、①電解酸化反応の効率性の向上②新たながん集積分子の準備を行った。電解酸化反応は、フロー系で行っているが、反応後、薬剤が希釈されてしまうことが課題となる。そこで、電極部でフローをストップした状態でも標識化が進行するかを検討・評価した。その結果、フローを止めた状態でも、問題無く211At標識化が進行することが分かった。新たながん集積分子として、RGDペプチドに着目した。RGDペプチドは、多くのがん細胞に過剰発現しているインテグリン(αvβ3)特異的に集積する。まずは、我々が既に開発した既存の方法(ボロノ法)で211At標識RGDを合成し、薬剤の安定性を確認した。RGDペプチドに関しても、電解酸化反応によって簡便に211At標識化が行えることを期待している。

近年来，利用高能α射线治疗癌症的α射线核医学疗法备受关注。申请人重点关注电解氧化反应作为用α发射核素砹211 (211At)标记癌症靶向分子的有效方法。该反应不使用剧毒试剂，不需要复杂的合成，适合药物合成。作为2020年的研究成果，我们成功地将N-乙酰基-L-酪氨酸电解转化为211At。酪氨酸是一种针对氨基酸转运蛋白 (LAT1) 的氨基酸，该蛋白在癌细胞中过度表达。另一方面，酪氨酸 211At 标记的产量和重现性还有改进的空间。作为2021年度的研究成果，我们实现了211At标记率和再现性的提高。研究反应条件的结果发现，在约900mV的施加电压下使N-乙酰基-碘-L-酪氨酸反应的方法是合适的。在2020财年，我们1）提高了电解氧化反应的效率，2）制备了新的癌症累积分子。电解氧化反应是在流动系统中进行的，但问题是反应后药物被稀释。因此，我们研究并评估了即使在电极处停止流动时标记是否仍会进行。结果发现，即使在流动停止时，211At标记也没有任何问题地进行。我们重点关注 RGD 肽作为一种新的癌症蓄积分子。 RGD 肽专门在整合素 (αvβ3) 中积累，该蛋白在许多癌细胞中过度表达。首先，我们使用我们已经开发的现有方法（Vorono法）合成了211At标记的RGD，并确认了药物的稳定性。我们还期望RGD肽的211At标记可以通过电解氧化反应轻松进行。