リンカー技術と抗体工学を駆使したアスタチン-211の腫瘍特異的送達方法の開発

使用连接技术和抗体工程开发 astatine-211 的肿瘤特异性递送方法

• 批准号: 22K15594
• 负责人: 高島 大輝
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15594/
• 关键词: 放射免疫療法; アスタチン-211; 放射線分解; 能動的標的化; リンカー技術; 抗体工学

アスタチン-211標識後、溶液中に生じる活性酸素種によって標識抗体が放射線分解を受けると、特異的結合能が障害され、薬効が減弱することをこれまでに明らかにしてきた。本研究では、放射線分解が標識抗体の薬物動態に及ぼす影響を検証すべく、放射線分解されたアスタチン-211標識抗体とラジカルスカベンジャーであるアスコルビン酸ナトリウムを添加して、活性酸素種を消去し、保護した標識抗体を、担癌マウスにそれぞれ投与し、腫瘍集積と正常臓器への分布を評価した。その結果、両者の血中滞留性と正常臓器への分布は同等である一方で、放射線分解を受けた標識抗体の腫瘍集積は、保護した標識抗体と比較し、有意に低下することが分かった。放射線分解は、抗原抗体反応を介した能動的標的化を障害する一方で、enhanced permeability and retention effect（EPR効果）を介した受動的標的化には影響しないことを示唆する結果である。また、腫瘍細胞に結合する抗体と結合しないコントロール抗体にアスタチン-211を標識し、アスコルビン酸ナトリウムを添加して放射線分解から保護した上で、担癌マウスに投与し、体内動態を評価した。腫瘍細胞に結合する標識抗体を投与した場合は、腫瘍におけるpercent injected dose/g（%ID/g）は、血液におけるそれを上回ったが、アスタチン-211標識コントロール抗体を投与した場合は、腫瘍の%ID/gは、血液のそれを下回った。アスタチン-211の腫瘍送達においては、能動的標的化が特に重要である。アスタチン-211の正常臓器への分布をより厳格に低く抑えるべく、複数の標識用試薬を準備し、これらをそれぞれ抗体に付加した複合体を作製の上、アスタチン-211を標識し、担癌マウスにおける体内動態の差異を検証した。

先前已经表明，在Astatin-211标记后，在溶液中发生的活性氧对标记的抗体进行辐射，从而导致特定的结合能力受损，并降低了药物疗效。在这项研究中，为了验证辐射分解对标记抗体的药代动力学的影响，添加了放射性抗体211标记的抗体和自由基的清除剂抗坏血酸抗体，以去除反应性氧物质，并分配给抑制剂的抗体，并分配给抑制剂，并累积地分配给抗体。结果，发现两者的血液保留均与正常器官相当，但与受保护的标记抗体相比，辐射标记抗体的肿瘤积累显着降低。结果表明，辐射分解会损害通过抗原抗体反应的主动靶向，但不会通过增强的渗透性和保留效应影响被动靶向。此外，将不与肿瘤细胞结合的对照抗体标记为astatin-211，并添加抗坏血酸钠以防止辐射溶剂，然后对含肿瘤的小鼠施用，以评估尸体内动力学。当给予与肿瘤细胞结合的标记抗体时，肿瘤中注射的剂量/G（％ID/G）的百分比大于血液，而当给予Astatin-211标记的对照抗体时，肿瘤的百分比小于血液中的百分比。主动靶向在Astatin-211的肿瘤递送中尤为重要。为了使astatin-211对正常器官的分布更加严格，准备了多个标记试剂，并制备了制备复合物，将它们添加到抗体中，并标记了astatin-211以验证肿瘤含量的小鼠的螺旋体内动力学的差异。

项目成果

アルファ線放出核種アスタチン-211結合抗体の前臨床試験

α发射核素astatin-211结合抗体的临床前测试

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙島 大輝;眞鍋 史乃;大貫 和信;古賀 宣勝;津村 遼;安西 高廣;WANG Yang;YIN Xiaojie;佐藤 望;重河 優大;南部 明弘;臼田 祥子;羽場 宏光;藤井 博史;松村 保広;安永 正浩
• 通讯作者: 安永 正浩

Sodium ascorbate protection against radiolysis is indispensable to maintain active targeting of ²¹¹At-labeled antibody

抗坏血酸钠防止放射分解对于维持 ²¹¹At 标记抗体的主动靶向作用是必不可少的

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Takashima;Kazunobu Ohnuki;Shino Manabe;Yoshikatsu Koga;Ryo Tsumura;Takahiro Anzai;Yang Wang;Xiaojie Yin;Nozomi Sato;Yudai Shigekawa;Akihiro Nambu;Sachiko Usuda;Hiromitsu Haba;Hirofumi Fuji;Masahiro Yasunaga
• 通讯作者: Masahiro Yasunaga

アスコルビン酸Naは放射線分解による能動的標的化の障害からアスタチン-211結合抗体を保護する

抗坏血酸钠可保护砹 211 结合抗体免受放射分解主动靶向失败的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙島 大輝;大貫 和信;眞鍋 史乃;古賀 宣勝;津村 遼;安西 高廣;WANG Yang;羽場 宏光;藤井 博史;安永 正浩
• 通讯作者: 安永 正浩