リンカー技術と抗体工学を駆使したアスタチン-211の腫瘍特異的送達方法の開発

使用连接技术和抗体工程开发 astatine-211 的肿瘤特异性递送方法

• 批准号: 22K15594
• 负责人: 高島 大輝
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15594/
• 关键词: 放射免疫療法; アスタチン-211; 放射線分解; 能動的標的化; リンカー技術; 抗体工学

アスタチン-211標識後、溶液中に生じる活性酸素種によって標識抗体が放射線分解を受けると、特異的結合能が障害され、薬効が減弱することをこれまでに明らかにしてきた。本研究では、放射線分解が標識抗体の薬物動態に及ぼす影響を検証すべく、放射線分解されたアスタチン-211標識抗体とラジカルスカベンジャーであるアスコルビン酸ナトリウムを添加して、活性酸素種を消去し、保護した標識抗体を、担癌マウスにそれぞれ投与し、腫瘍集積と正常臓器への分布を評価した。その結果、両者の血中滞留性と正常臓器への分布は同等である一方で、放射線分解を受けた標識抗体の腫瘍集積は、保護した標識抗体と比較し、有意に低下することが分かった。放射線分解は、抗原抗体反応を介した能動的標的化を障害する一方で、enhanced permeability and retention effect（EPR効果）を介した受動的標的化には影響しないことを示唆する結果である。また、腫瘍細胞に結合する抗体と結合しないコントロール抗体にアスタチン-211を標識し、アスコルビン酸ナトリウムを添加して放射線分解から保護した上で、担癌マウスに投与し、体内動態を評価した。腫瘍細胞に結合する標識抗体を投与した場合は、腫瘍におけるpercent injected dose/g（%ID/g）は、血液におけるそれを上回ったが、アスタチン-211標識コントロール抗体を投与した場合は、腫瘍の%ID/gは、血液のそれを下回った。アスタチン-211の腫瘍送達においては、能動的標的化が特に重要である。アスタチン-211の正常臓器への分布をより厳格に低く抑えるべく、複数の標識用試薬を準備し、これらをそれぞれ抗体に付加した複合体を作製の上、アスタチン-211を標識し、担癌マウスにおける体内動態の差異を検証した。

我们之前已经证明，砹211标记后，标记抗体会因溶液中产生的活性氧而发生放射分解，损害其特异性结合能力并降低其药效。在本研究中，为了验证放射分解对标记抗体药代动力学的影响，我们添加了放射分解的砹211标记抗体和自由基清除剂抗坏血酸钠，以清除活性氧并保护标记抗体。评估荷瘤小鼠的肿瘤积累和向正常器官的分布。结果发现，虽然两种抗体在正常器官中的血液滞留和分布相似，但放射分解标记抗体的肿瘤蓄积显着低于受保护的标记抗体。这些结果表明，虽然放射分解会损害通过抗原抗体反应的主动靶向，但它不会通过增强的渗透性和保留效应（EPR效应）影响被动靶向。此外，与肿瘤细胞结合的抗体和不结合的对照抗体用astatin-211标记，添加抗坏血酸钠以保护它们免受放射分解，然后给予荷瘤小鼠以评估其药代动力学。当施用与肿瘤细胞结合的标记抗体时，肿瘤中的注射剂量/g百分比（%ID/g）超过血液中的百分比，但当施用砹211标记的对照抗体时，注射剂量/g百分比（%ID/g）肿瘤中的％ID/g)超过血液中的％ID/g低于血液中的。主动靶向对于 astatine-211 的肿瘤递送尤其重要。为了更严格地抑制astatine-211向正常器官的分布，我们制备了多种标记试剂，将每种标记试剂添加到抗体中以形成复合物，然后在荷瘤小鼠中标记astatine-211，并验证了差异。的药代动力学

项目成果

アルファ線放出核種アスタチン-211結合抗体の前臨床試験

α发射核素astatin-211结合抗体的临床前测试

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙島 大輝;眞鍋 史乃;大貫 和信;古賀 宣勝;津村 遼;安西 高廣;WANG Yang;YIN Xiaojie;佐藤 望;重河 優大;南部 明弘;臼田 祥子;羽場 宏光;藤井 博史;松村 保広;安永 正浩
• 通讯作者: 安永 正浩

Sodium ascorbate protection against radiolysis is indispensable to maintain active targeting of ²¹¹At-labeled antibody

抗坏血酸钠防止放射分解对于维持 ²¹¹At 标记抗体的主动靶向作用是必不可少的

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Takashima;Kazunobu Ohnuki;Shino Manabe;Yoshikatsu Koga;Ryo Tsumura;Takahiro Anzai;Yang Wang;Xiaojie Yin;Nozomi Sato;Yudai Shigekawa;Akihiro Nambu;Sachiko Usuda;Hiromitsu Haba;Hirofumi Fuji;Masahiro Yasunaga
• 通讯作者: Masahiro Yasunaga

アスコルビン酸Naは放射線分解による能動的標的化の障害からアスタチン-211結合抗体を保護する

抗坏血酸钠可保护砹 211 结合抗体免受放射分解主动靶向失败的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 髙島 大輝;大貫 和信;眞鍋 史乃;古賀 宣勝;津村 遼;安西 高廣;WANG Yang;羽場 宏光;藤井 博史;安永 正浩
• 通讯作者: 安永 正浩