Research for elucidating mechanism of stress vulnerability mediated by adipokine-evoked microglial activation in the obesity

阐明肥胖中脂肪因子诱发的小胶质细胞激活介导的应激脆弱性机制的研究

基本信息

批准号：
21K11588
负责人：
山脇洋輔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

うつ病の病態には脳内炎症が関与しているという神経炎症仮説が提唱されている。神経炎症仮説においてグリア細胞の関与が報告されており、申請者はミクログリアに着目した研究を行ってきた。近年、肥満やメタボリック症候群などの生活習慣病がうつ病の発症リスクであることが報告された。肥満病態下では炎症性サイトカイン様の作用を有するレプチンなどのアディポカイン量が増大している。昨年度構築した肥満病態モデルマウスを用いて、次の2つの実験を行った。(i)　肥満病態がLPS誘発性うつ様行動に与える影響の行動学的・分子生物学的解明神経炎症仮説に則したモデルとしてLPS誘導性うつ病モデルを用いられているLPS投与（0.5 mg/kg, i.p.）24時間後において、LPSを投与した肥満マウスにおいてOpen-Field Testにおける自発発運動量の低下と強制水泳試験（FST）における無動時間の低下が観察された。加えて、海馬、前頭前皮質におけるunfolding protein responses (UPRs)関連遺伝子の発現亢進が観察された。肥満病態はLPS投与による脳内UPRの亢進を伴う行動変化に対する感受性を亢進させることが明らかとなった。(ii)　肥満場様態が繰り返し拘束ストレス負荷によるストレス応答に与える影響の解明繰り返し拘束ストレス負荷による影響の解明を試みている。高脂肪食負荷により肥満病態となったマウス（C57BL/6J）に対して、拘束バッグによる拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷後に、自発運動量と絶望様行動を観察した。本実験の結果については、現在、解析を行っている。また、食餌（通常食/高脂肪食）と拘束ストレス（有/無）のそれぞれの組み合わせから生じる計4群の海馬からMACSを用いて単離したミクログリアについてcDNAマイクロアレイ解析を外注しており、現在結果を待っている。

人们提出了神经炎症假说，即大脑中的炎症与抑郁症的病理学有关。神经炎症假说中神经胶质细胞的参与已有报道，并且申请人已经进行了针对小胶质细胞的研究。近年来，有报道称，肥胖和代谢综合征等生活方式相关疾病与患抑郁症的风险有关。在肥胖条件下，具有炎症细胞因子样作用的脂肪因子（例如瘦素）的量会增加。使用去年构建的肥胖症模型小鼠进行了以下两个实验。 (i) 肥胖病理学对 LPS 诱导的抑郁样行为影响的行为和分子生物学阐明 LPS 给药（0.5 mg/kg，腹腔注射）24 小时后，旷场测试中运动活性降低，并且运动活性降低在用 LPS 治疗的肥胖小鼠中观察到强迫游泳试验 (FST) 中不动时间的减少。此外，在海马体和前额皮质中观察到未折叠蛋白反应（UPR）相关基因的表达增加。肥胖已被证明会增加对与 LPS 给药导致大脑中 UPR 增加相关的行为变化的敏感性。 (ii) 阐明肥胖现场条件对重复约束应力负荷引起的应激反应的影响我们正试图阐明重复约束应力负荷的影响。使用约束袋对因高脂肪饮食而肥胖的小鼠（C57BL/6J）施加约束压力。施加约束应力后，观察到运动活动和绝望样行为。目前正在分析该实验的结果。此外，我们目前正在外包使用 MACS 从饮食（正常饮食/高脂肪饮食）和约束应激（有/无）每种组合产生的四组海马中分离出的小胶质细胞的 cDNA 微阵列分析，等待结果。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

イミプラミンは炎症状態下においてAKT-GSK3β経路を介した MEF2Dタンパク上昇によってインターロイキン-10の発現を増強させる

在炎症条件下，丙咪嗪通过 AKT-GSK3β 通路增加 MEF2D 蛋白，从而增强白细胞介素 10 的表达。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
山脇　洋輔
通讯作者：
山脇　洋輔

Imipramine prevents Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced microglial neurotoxicity

丙咪嗪可预防牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的小胶质细胞神经毒性

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.09.109
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.1
作者：
Yamawaki Yosuke;So Hiroki;Oue Kana;Asano Satoshi;Furusho Hisako;Miyauchi Mutsumi;Tanimoto Kotaro;Kanematsu Takashi
通讯作者：
Kanematsu Takashi

Peripheral Immune Activation in Mice Elicits Unfolded Protein Responses Independent on MyD88 Pathway in the Liver but not the Hypothalamus and Hippocampus

小鼠的外周免疫激活引发不依赖于肝脏中 MyD88 通路的未折叠蛋白反应，但不依赖于下丘脑和海马

DOI：
10.3389/fphys.2022.854538
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yosuke Yamawaki; Hitomi Kimura; Susumu Nagata; Koichiro Ozawa; Toru Hosoi
通讯作者：
Toru Hosoi

Imipramine prevents Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced microglial neurotoxicity

丙咪嗪可预防牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的小胶质细胞神经毒性

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.09.109
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.1
作者：
Yamawaki Yosuke;So Hiroki;Oue Kana;Asano Satoshi;Furusho Hisako;Miyauchi Mutsumi;Tanimoto Kotaro;Kanematsu Takashi
通讯作者：
Kanematsu Takashi

イミプラミンは炎症状態下においてAKT-GSK3β経路を介した MEF2Dタンパク上昇によってインターロイキン-10の発現を増強させる

在炎症条件下，丙咪嗪通过 AKT-GSK3β 通路增加 MEF2D 蛋白，从而增强白细胞介素 10 的表达。