血管リモデリングが誘導する脂肪幹細胞制御因子の同定による新規肥満病態改善法の創出

通过鉴定血管重塑诱导的脂肪干细胞调节因子，创建改善肥胖病理学的新方法

基本信息

批准号：
21K08549
负责人：
和田努
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肥満に伴う脂肪組織の肥大化には、個々の脂肪細胞の分化促進による肥大化、ならびに脂肪幹細胞（APC)の増殖が重要である。マウスにおいて内臓脂肪のAPCは高脂肪食負荷開始以降、1週間程度のごく短期間だけ増殖するとされてきた。しかし、我々は肥満過程において、内臓脂肪のAPCの数は高脂肪食負荷8週以降に増加することを見出した。そこで、このAPCの増加が、APCの増殖によるものか、それともAPCから脂肪細胞への分化に伴うものかを検討した。雄性マウスにおいて高脂肪食負荷0週から1週間、および7週から8週間の期間を限定し、増殖により細胞核に取り込まれる試薬を指標にAPCの増殖を評価した。その結果、高脂肪食負荷開始1週間のAPCの増殖は既報の通り顕著に増加した。さらに7-8週目においてもAPCの増殖が認められたことから、肥満の進展期にもAPCが増殖することで脂肪細胞新生が生じることが示唆された。我々は、肥満に伴い内臓脂肪組織に浸潤する炎症性マクロファージがPDGF-Bを産生し、これらが血管内皮に接着するペリサイトを脂肪血管から脱離させることで、脂肪組織の血管新生が促進することを報告してきた。高脂肪食負荷8週は、ちょうど脂肪組織内の血管からペリサイトが脱離する時期であり、またAPCが増加するタイミングとも一致する。そこで、高脂肪食負荷を行ってもペリサイトが脱離しないPDGFRb欠損マウスに経時的な高脂肪食負荷を行い、内臓脂肪におけるAPC数を検討した結果、本マウスでは高脂肪食負荷8週以降認められるAPCの増加を認めず、またこの時のAPCの増殖活性もコントロールマウスと比較し有意に低下していた。以上の結果から、肥満の進行期において内臓脂肪組織では、ペリサイト脱離による脂肪血管リモデリングを契機としてAPCの増殖が促進されると考えられた。

对于与肥胖相关的脂肪组织的增大，由于促进个体脂肪细胞的分化和脂肪干细胞(APC)的增殖而引起的肥大是重要的。在小鼠中，内脏脂肪中的APC被认为仅在开始高脂肪喂养后约一周的非常短的时间内增殖。然而，我们发现在肥胖过程中，内脏脂肪中的APC数量在高脂肪饮食负荷8周后增加。因此，我们研究了APC的增加是由于APC的增殖还是由于APC分化为脂肪细胞。雄性小鼠在第0周至第7周以及第7周至第8周的有限期间内喂食高脂肪饮食，并使用由于增殖而进入细胞核的试剂作为指标来评价APC增殖。结果，如之前报道的，在高脂肪饮食负荷的第一周，APC 增殖显着增加。此外，甚至在7-8周时就观察到APC增殖，这表明即使在肥胖晚期，由于APC增殖也会发生脂肪细胞新生。我们发现，浸润与肥胖相关的内脏脂肪组织的炎症巨噬细胞会产生PDGF-B，它们通过将附着在血管内皮上的周细胞从脂肪血管上分离来促进脂肪组织的血管生成。八周的高脂饮食负荷，恰逢脂肪组织中周细胞与血管脱离的时间，也恰逢APC增加的时间。因此，我们喂养PDGFRb缺陷的小鼠，其中即使喂食高脂肪饮食，周细胞也不会解离，随着时间的推移，检查内脏脂肪中的APC数量，没有观察到APC的增加，并且APC的增殖活性在20℃时没有增加。与对照小鼠相比，该时间也显着减少。从以上结果可以认为，在肥胖晚期阶段，内脏脂肪组织中的APC增殖是由周细胞脱离引起的脂肪血管重塑引发的。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

肥満病態進展におけるペリサイトPDGF作用によるエネルギー代謝調節機構の解析

周细胞PDGF作用在肥胖疾病进展中的能量代谢调节机制分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
桶川晃;和田努;恒枝宏史;笹岡利安.
通讯作者：
笹岡利安.

炎症細胞による脂肪組織リモデリング

炎症细胞重塑脂肪组织

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
笹岡利安;恒枝宏史;和田努
通讯作者：
和田努

肥満病態エネルギー代謝調節機構に対するペリサイトPDGFシグナルの重要性

周细胞 PDGF 信号对肥胖病理能量代谢调节机制的重要性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
桶川晃;和田努;恒枝宏史;笹岡利安
通讯作者：
笹岡利安

A transdermal treatment with MC903 ameliorates diet-induced obesity by reducing visceral fat and increasing myofiber thickness and energy consumption in mice.

MC903 的透皮治疗通过减少小鼠的内脏脂肪并增加肌纤维厚度和能量消耗来改善饮食引起的肥胖。

DOI：
10.1186/s12986-023-00732-5
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Wada T; Miyazawa Y; Ikurumi M; Fuse K; Okekawa A; Onogi Y; Saito S; Tsuneki H; Sasaoka T.
通讯作者：
Sasaoka T.

内臓脂肪組織におけるペリサイトの脱離を介した脂肪幹細胞の増殖・分化メカニズム

内脏脂肪组织中脂肪干细胞通过周细胞脱离增殖分化的机制