Clarification of the immune mechanism for the entry of oral carcinomas into dormancy

阐明口腔癌进入休眠状态的免疫机制

基本信息

批准号：
21K09866
负责人：
橋本修一
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Fukuoka Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

種々の癌治療にもかかわらず残存する癌細胞は"tumor-repopulating cells (TRCs)"と考えられ、癌の再発や遠隔転移の主な要因の一つと考えられている。TRCsは幹細胞的性質を有する癌細胞と考えられており、免疫を介した腫瘍休眠状態と関連するとされている。細胞周期の停止はまた、腫瘍の産生能あるいは多能性獲得能とも連結している。抗腫瘍能を持つサイトカインであるIFN-γは一方で、癌細胞表面に発現するPD-L1の誘導を介して癌免疫応答を阻害するように働くともされている。抗腫瘍免疫応答は特殊な機構によってTRCsを増殖の状態から休眠状態に移行させることが推測される。Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)はTrpからkynurenine (KYN)を産生する代謝酵素で、免疫システムにおいて癌細胞および樹状細胞に発現しており、癌細胞が活性化細胞傷害性T細胞(CTLs)からの攻撃を回避するのに重要な役割を果たしているとされている。近年、KYNとダイオキシン受容体であるアリル炭化水素受容体(AhR)との相互作用からのシグナル伝達が癌細胞の休眠状態を誘導するとの報告がなされている。しかしながら、何が腫瘍細胞を休眠状態に入らせるのか、幹細胞的性質がどのように腫瘍細胞の停止状態と連結しているのかは現在でも不明のままである。本研究において、我々は、ヒト口腔扁平上皮癌細胞において、IFN-γによって誘導されたIDO1がTrp-KYN-AhRシグナル伝達を活性化し、LGR6誘導を伴う幹細胞的性質を誘導することで腫瘍が休眠状態に入ることに寄与していることを明らかにした。また、STAT1が腫瘍の分化と休眠状態の間の主要な調節因子であることが示唆された。IDO1介在Trp-KYN-AhRシグナルの活性化の制御は新たな癌治療法となる可能性が考えられた。

尽管进行了各种癌症治疗，但仍然存在的癌细胞被认为是“肿瘤再生细胞（TRC）”，并且被认为是癌症复发和远处转移的主要原因之一。 TRC 被认为是具有干细胞特性的癌细胞，并且与免疫介导的肿瘤休眠有关。细胞周期停滞也与产生肿瘤或获得多能性的能力有关。另一方面，IFN-γ是一种具有抗肿瘤能力的细胞因子，据说也可以通过诱导癌细胞表面表达的PD-L1来抑制癌症免疫反应。据推测，抗肿瘤免疫反应通过特殊机制将TRC从增殖状态转变为休眠状态。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是一种从Trp产生犬尿氨酸（KYN）的代谢酶，它在免疫系统中的癌细胞和树突状细胞中表达，癌细胞被激活的细胞毒性T细胞（据信）。这对于躲避 CTL 的攻击起着重要作用）。最近，据报道，KYN 与二恶英受体芳基烃受体 (AhR) 之间相互作用的信号转导可诱导癌细胞进入休眠状态。然而，目前尚不清楚是什么导致肿瘤细胞进入休眠状态以及干细胞特性如何与肿瘤细胞的休眠状态相关。在这项研究中，我们证明，在人口腔鳞状细胞癌细胞中，IFN-γ诱导的IDO1激活Trp-KYN-AhR信号传导，并通过LGR6诱导诱导干细胞特性，从而导致肿瘤休眠。进入状态。也有人认为 STAT1 是肿瘤分化和休眠之间的关键调节因子。控制IDO1介导的Trp-KYN-AhR信号激活可能是一种新的癌症疗法。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

IDO1を介したtryptophan-kynurenine-AhRシグナル活性化は口腔扁平上皮癌における幹細胞的性質の誘導を促進する

IDO1介导的色氨酸-犬尿氨酸-AhR信号激活促进口腔鳞状细胞癌干细胞特性的诱导

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
安西寛真;吉本尚平;平木昭光;橋本修一
通讯作者：
橋本修一

IDO1‐mediated Trp‐kynurenine‐AhR signal activation induces stemness and tumor dormancy in oral squamous cell carcinomas

IDO1-介导的Trp-犬尿氨酸-AhR信号激活诱导口腔鳞状细胞癌的干细胞状态和肿瘤休眠

DOI：
10.1002/osi2.1109
发表时间：
2021-04-05
期刊：
Oral Science International
影响因子：
0.5
作者：
H. Anzai;S. Yoshimoto;K. Okamura;A. Hiraki;S. Hashimoto
通讯作者：
S. Hashimoto

IDO1‐mediated Trp‐kynurenine‐AhR signal activation induces stemness and tumor dormancy in oral squamous cell carcinomas

IDO1介导的Trp-犬尿氨酸-AhR信号激活诱导口腔鳞状细胞癌的干细胞状态和肿瘤休眠

DOI：
10.1002/osi2.1109
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0.5
作者：
Anzai Hiromasa;Yoshimoto Shohei;Okamura Kazuhiko;Hiraki Akimitsu;Hashimoto Shuichi
通讯作者：
Hashimoto Shuichi

IDO1を介したtryptophan-kynurenine-AhRシグナル活性化は口腔扁平上皮癌における幹細胞的性質の誘導を促進する

IDO1介导的色氨酸-犬尿氨酸-AhR信号激活促进口腔鳞状细胞癌干细胞特性的诱导