Development of new therapeutic agents for organ fibrosis based on chronic inflammation

基于慢性炎症的器官纤维化新治疗药物的开发

• 批准号: 21K08690
• 负责人: 竹村 茂一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08690/
• 关键词: 臓器線維化; 肝硬変; マクロファージ; 分極制御; 慢性炎症

本研究は肝硬変や肝線維症、腎硬化症などの慢性炎症の結果生じる臓器線維化による機能不全に対する新規治療法を開発を目指すものである。我々はS-アリルシステイン（ＳＡＣ）およびS-アリルグルタチオン（ＳＡＧ）のマクロファージ分極抑制を介した臓器線維化の抑制効果を報告してきたが、さらに安全で、安定性、有効性の高い物質を合成することを目的としている。2021年度に続き2022年度は、ＳＡＣおよびＳＡＧをリード化合物として理論的に有効であると考えられるさらに5種類に新規化合物を合成した。これらの化合物の安定性を確認の上、2021年度に作成した3種の物質と合わせて8種類の物質についてマクロファージのM１およびM2への分極に対する抑制効果を比較検討した。ラット骨髄由来のマクロファージを採取・培養し、上清への添加によりマクロファージの分極誘導における抑制効果を確認したところ、2021年度に有効性を確認したX-3（仮称）と2022年度に作成したY-1（仮称）にその他の化合物に比し高い有効性を確認した。この二種類の物質に絞り、マクロファージに対する指摘濃度およびその上清の肝星細胞への有効倍率を確認し、生体内で実現しうる反応であることを確認してきた。最終年度は2022年度に引き続きさらに星細胞への影響並びに線維素産生抑制効果を継続して解析するとともに、大量合成の上、肝線維化モデル動物に対して投与し、N-アセチルシステインやその他の既知物質の肝線維化抑制効果および肝硬変改善効果との比較を検討している状態である。時間的に許せば肺線維化モデルに対する効果の検討も行う予定である。

本研究旨在开发一种新的治疗方法，用于治疗肝硬化、肝纤维化、肾硬化等慢性炎症导致的器官纤维化引起的功能障碍。我们已经报道了S-烯丙基半胱氨酸（SAC）和S-烯丙基谷胱甘肽（SAG）通过抑制巨噬细胞极化来抑制器官纤维化，但我们已经合成了更安全、更稳定、更有效的物质。从2021财年开始，我们在2022财年合成了五种新化合物，使用SAC和SAG作为先导化合物，这些化合物在理论上被认为是有效的。在确认了这些化合物的稳定性后，我们比较并检查了包括2021年创建的3种在内的8种物质对巨噬细胞极化为M1和M2的抑制作用。采集并培养源自大鼠骨髓的巨噬细胞，通过将其添加到上清液中，确认了对巨噬细胞极化诱导的抑制作用，与​​其他化合物相比，证实了其高效性。针对这两类物质，我们确认了巨噬细胞的指示浓度以及上清液对肝星状细胞的有效倍增效应，并证实了该反应可以在体内实现。最后一年，即2022年，我们将继续分析对星状细胞的影响以及对纤维蛋白产生的抑制作用，并大量合成并给予肝纤维化模型动物，与肝纤维化抑制作用进行比较。目前正在研究已知物质改善肝硬化的作用。如果时间允许，我们还计划研究对肺纤维化模型的影响。

项目成果

Development of gallbladder cancer during follow-up of pancreaticobiliary maljunction: a report of two cases

胰胆管连接不良随访期间胆囊癌的进展：附两例报告

• DOI: 10.1093/jscr/rjac595
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 0.5
• 作者: Aota Takanori;Tanaka Shogo;Takemura Shigekazu;Amano Ryosuke;Kimura Kenjiro;Shinkawa Hiroji;Ohira Go;Nishio Kohei;Ishizawa Takeaki;Kubo Shoji
• 通讯作者: Kubo Shoji

Postoperative direct-acting antiviral treatment after liver resection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma

丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌患者肝切除术后直接抗病毒治疗

• DOI: 10.1111/hepr.13709
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tanaka S; Shinkawa H; Tamori A; Takemura S; Uchida
• 通讯作者: Uchida

Risk factors for incisional hernia according to different wound sites after open hepatectomy using combinations of vertical and horizontal incisions: A multicenter cohort study

纵横切口组合开腹肝切除术后不同伤口部位切口疝的危险因素：多中心队列研究

• DOI: 10.1002/ags3.12467
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2.7
• 作者: Iida Hiroya;Tani Masaji;Hirokawa Fumitoshi;Ueno Masaki;Noda Takehiro;Takemura Shigekazu;Nomi Takeo;Nakai Takuya;Kaibori Masaki;Kubo Shoji
• 通讯作者: Kubo Shoji

The Prognostic Impact of Tumor Differentiation on Recurrence and Survival after Resection of Hepatocellular Carcinoma Is Dependent on Tumor Size

肿瘤分化对肝细胞癌切除后复发和生存的预后影响取决于肿瘤大小

• DOI: 10.1159/000517992
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 13.8
• 作者: Shinkawa H; Tanaka S; Kabata D; Takemura S; Amano R; Kimura K; Kinoshita M; Kubo S.
• 通讯作者: Kubo S.

Suppression of intrahepatic cholangiocarcinoma cell growth by SKI via upregulation of the CDK inhibitor p21

<scp>SKI</scp> 通过上调 <scp>CDK</scp> 抑制剂 p21 抑制肝内胆管癌细胞生长

• DOI: 10.1002/2211-5463.13489
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kawamura E;Matsubara T;Daikoku A;et al.
• 通讯作者: et al.